Ticilimumab (CP-675,206) bei der Behandlung von Patienten mit Melanom im Stadium IIIC oder Stadium IV
Eine offene, einarmige klinische Phase-II-Studie zur Untersuchung des Wirkmechanismus von CP-675.206 bei Patienten mit Melanomen auf der Durchreise und mit metastasiertem Melanom, die für wiederholte ambulante Tumorbiopsien geeignet sind
BEGRÜNDUNG: Monoklonale Antikörper wie Ticilimumab (CP-675,206) können das Tumorwachstum auf unterschiedliche Weise blockieren. Einige blockieren die Fähigkeit von Tumorzellen zu wachsen und sich auszubreiten. Andere finden Tumorzellen und helfen, sie abzutöten oder tragen tumorzerstörende Substanzen zu ihnen.
ZWECK: Diese Phase-II-Studie untersucht, wie gut Ticilimumab (CP-675,206) bei der Behandlung von Patienten mit Melanom im Stadium IIIC oder Stadium IV wirkt.
Studienübersicht
Detaillierte Beschreibung
ZIELE:
Primär
- Bestimmen Sie die Veränderung der intratumoralen Melanominfiltrate nach Differenzierungscluster 8 (CD8-positiv) zytotoxischer T-Lymphozyten bei Patienten mit Melanom im Stadium IIIC oder IV, die mit Ticilimumab behandelt wurden (CP-675,206).
Sekundär
- Bestimmen Sie die Wirkungen dieses Medikaments auf intratumorale Immuneffektorzellen und Tumorzellen bei diesen Patienten.
- Bestimmen Sie die Wirkungen dieses Medikaments auf zirkulierende Immuneffektorzellen bei diesen Patienten.
- Bestimmen Sie das Genexpressionsprofil von Immuneffektorzellen und Tumorzellen in rückläufigen und nicht rückläufigen Tumoren bei diesen Patienten.
- Legen Sie Plasma aus peripherem Blut von Patienten mit rückläufigen und nicht rückläufigen Tumoren für zukünftige explorative Analysen des Proteomikprofils an.
- Bewerten Sie zusätzliche Hinweise auf eine Antitumoraktivität dieses Medikaments, gemessen anhand der besten Ansprechrate während der Studie, bei diesen Patienten.
- Charakterisieren Sie das Sicherheitsprofil und die Verträglichkeit dieses Medikaments bei diesen Patienten.
- Erhalten Sie pharmakokinetische Daten, die in einer zukünftigen Metaanalyse der Pharmakokinetik dieses Arzneimittels verwendet werden sollen.
- Bestimmen Sie, ob der CTLA4-Genotyp die Sicherheit, Immunantwort und/oder Wirksamkeit dieses Medikaments bei diesen Patienten beeinflusst.
- Bestimmen Sie die Beziehungen zwischen dem klinischen Ansprechen (d. h. Wirksamkeit oder Toxizität) und der Tumor- und/oder Blut-Ex-vivo-Analyse bei Patienten, die mit diesem Medikament behandelt wurden.
ÜBERBLICK: Dies ist eine offene, randomisierte Studie.
Die Patienten erhalten Ticilimumab (CP-675,206) i.v. über 2 Stunden am ersten Tag. Die Behandlung wird alle 90 Tage für bis zu 8 Zyklen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
Den Patienten wird während der Studie regelmäßig Blut für korrelative pharmakokinetische (PK), pharmakogenetische und pharmakogenomische Analysen entnommen. Blutproben werden für die PK-Messung zu Studienbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Studienbehandlung zur Analyse durch einen enzymgebundenen Immunosorbent-Assay entnommen. Blutproben werden auch durch pharmakogenetische Bewertung von Polymorphismen in CTLA4 bewertet. Die Patienten unterziehen sich außerdem zu Studienbeginn und mindestens einmal zwischen den Tagen 30–60 einer Leukapherese zur Biomarkeranalyse der Immunzellaktivierung (d. h. Biomarker CD45RO, CD45RA, HLA-DR, CCR5, CCR7, CD62L, CD69); Treg-Phänotyp (d. h. CD4/CD25/GITR/intrazelluläres FoxP3); und Treg-Funktion. Bei HLA-A2.1-positiven Patienten werden periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) auf antigenspezifische Immunreaktivität durch MART-1, gp100 und Tyrosin-MHC-Tetramer unter Verwendung eines enzymgebundenen Immunosorbent-Spot-Assays analysiert. Das während der Leukapherese gewonnene Plasma wird auf die Konzentrationen zirkulierender Zytokine und Chemokine untersucht. Ein Teil des Plasmas wird für zukünftige proteomische Profilanalysen aufbewahrt.
Die Patienten werden zu Studienbeginn und zwischen den Tagen 30 und 60 während Kurs 1 auch einer Exzisions- oder Stanzbiopsie unterzogen. In Paraffin eingebettete Tumorgewebeproben werden durch Hämatoxylin-Eosin und immunhistochemische Färbung auf mehrere Biomarker analysiert, einschließlich Biomarker der Immunzellantwort (d. h. Differenzierungscluster). 3 (CD3), Differenzierungscluster 4 (CD4) und Differenzierungscluster 8 (CD8) und Biomarker des Melanoms (d. h. S-100, MART-1 und/oder HMB45). Gefrorene Tumorgewebeproben werden mit Gen-Chips und Gen-Arrays auf Genexpressionsprofile und mit quantitativer Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion auf FoxP3 analysiert. Gehackte Tumorgewebeproben werden durch Durchflusszytometrie in nichtadhärenten Zellen auf HLA-DR (falls tumorinfiltrierende Lymphozyten verfügbar sind) und durch Braf-Sequenzierung in adhärenten Zellen (falls Melanomzellen verfügbar sind) analysiert.
Nach Abschluss der Studientherapie werden die Patienten alle 6 Monate nachbeobachtet.
PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Insgesamt 21 Patienten werden für diese Studie aufgenommen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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California
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Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90095-1781
- Jonsson Comprehensive Cancer Center at UCLA
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Histologisch bestätigtes Melanom, das chirurgisch unheilbar ist und entweder:
- Melanom im Stadium IIIc, einschließlich lokal rezidivierter, Satelliten-, In-Transit-Läsionen oder voluminöser, drainierender Lymphknotenmetastasen.
- Melanom im Stadium IV (M1a, M1b, M1c) mit zugänglichen Läsionen für eine Biopsie.
- Mindestens 2 Läsionen, die für ambulante Biopsien geeignet sind
- Keine Einschränkung aufgrund vorheriger Behandlungen
- Krankheitsprogression nach der letzten Dosis einer vorherigen Therapie
Mindestens eine messbare Läsion, definiert als:
- Erfüllung der Kriterien für eine messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
- Als nicht vollständig biopsierte Zielläsionen ausgewählte Hautläsion(en), die durch Farbfotografie mit einem Lineal genau gemessen und aufgezeichnet werden können, um die Größe der Zielläsion(en) zu dokumentieren.
- Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
Angemessene Knochenmark- und Leberfunktion, bestimmt innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung, definiert als:
- Absolute Neutrophilenzahl > 1,0 x 10^9 Zellen/l
- Blutplättchen > 90 x 10^9/l
- Hämoglobin > 9 g/l
- Aspartat- und Alanin-Aminotransferasen < 2,5 x obere Normgrenze (ULN) (< 5 x ULN, wenn dokumentierte Lebermetastasen vorliegen)
- Gesamtbilirubin < 2 x ULN (außer Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
- Muss bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
- Muss bereit und in der Lage sein, mindestens zwei Tumorbiopsien zu akzeptieren.
- Muss bereit und in der Lage sein, mindestens zwei Leukapherese-Verfahren zu akzeptieren.
Ausschlusskriterien:
- Erhaltene Krebsbehandlung, einschließlich Immuntherapie, innerhalb eines Monats vor der Dosierung.
- Frühere Teilnahme an der Pfizer-Studie A3671009: Eine offene, randomisierte Vergleichsstudie der Phase 3 zu CP-675,206 und entweder Dacarbazin oder Temozolomid bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom
- Berechtigt zur Aufnahme in Pfizer A3671008: Eine offene, einarmige Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von CP-675,206 bei Patienten mit fortgeschrittenem refraktärem und/oder rezidiviertem Melanom
- Vorgeschichte mit signifikanten Hinweisen auf ein Risiko für chronisch entzündliche oder Autoimmunerkrankungen. Patente werden zugelassen, wenn eine frühere Autoimmunerkrankung der Hypophyse lokal behandelt wurde oder zu einer fibrotischen Schädigung geführt hat, die einen Ersatz von Schilddrüsenhormonen erfordert. Vitiligo ist kein Ausschlussgrund.
- Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, Zöliakie oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder Blutungen oder aktueller akuter Kolitis oder jeglicher Ursache
- Möglicher Bedarf an systemischen Kortikosteroiden oder gleichzeitigen immunsuppressiven Medikamenten basierend auf der Vorgeschichte oder erhaltenen systemischen Steroiden innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Einschreibung
- Demenz oder erheblich veränderter Geisteszustand, der das Verständnis oder die Erteilung einer Einverständniserklärung und die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls verbieten würde
- Klinisch aktive Hirnmetastasen. Eine radiologische Dokumentation des Fehlens von Hirnmetastasen beim Screening ist für alle Patienten erforderlich
- Schwangerschaft oder Stillzeit.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Behandlung – einarmig
Siehe Interventionsbeschreibungen
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Die Patienten erhalten eine intravenöse Verabreichung von CP-675.206 in einer Dosis von 15 mg/kg an Tag 1 eines alle 90-Tage-Zyklus.
Für die Zwecke der Behandlungsbesuche und der Planung ist jeder Zyklus als 90-Tage-Periode definiert.
Die Patienten können bis zu 8 Dosen (8 Zyklen) in einem Zeitraum von 24 Monaten bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer nicht tolerierbaren Toxizität erhalten.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Veränderung der Tumorinfiltration durch Differenzierungscluster 8 (CD8) Positive zytotoxische T-Lymphozyten
Zeitfenster: Vorbehandlung - Nachbehandlung nach 24 Monaten
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Die Tumorinfiltration von Differenzierungs-Cluster-4- und Differenzierungs-Cluster-8-Zellen (CD4+ und CD8+) (intratumoral und peritumoral) wurde durch Immunhistochemie von durch Biopsie gewonnenem Tumorgewebe vor und nach der Verabreichung von Tremelimumab beurteilt.
Bis zu 10 zufällig ausgewählte Felder pro Probe wurden analysiert.
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Vorbehandlung - Nachbehandlung nach 24 Monaten
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Veränderung der intratumoralen Expression der Proteine HLA-DR, CD45RO, Ki67 und FOXP3 und FOXP3"
Zeitfenster: Vorbehandlung - Nachbehandlung nach 24 Monaten
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HLA-DR ist ein Oberflächenmarker der T-Zell-Aktivierung nach Kontakt mit CTLA4-blockierenden Antikörpern.
CD45RO ist ein Hersteller von früheren verwandten Antigen-exponierten T-Zellen.
Zusammen markieren sie Zellen mit einem Oberflächenphänotyp von T-Effektor- oder T-Effektor-Gedächtniszellen.
Ki67 ist ein Marker der Zellproliferation.
Das Protein FOXP3 ist an der Regulation der Entwicklung und Funktion regulatorischer T-Zellen beteiligt und dient als Marker dieses Zelltyps.
Die intratumorale Expression von HLA-DR, CD45RO, Ki67 und FOXP3 wurde durch Immunhistochemie von durch Biopsie gewonnenem Tumorgewebe vor und nach der Verabreichung von Tremelimumab bestimmt.
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Vorbehandlung - Nachbehandlung nach 24 Monaten
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Unterschiede in morphologischen und Genexpressions-Profiling-Studien in peripheren mononukleären Blutzellen
Zeitfenster: Vorbehandlung - Nachbehandlung nach 24 Monaten
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Die Verwendung von T-Zell-Rezeptoren (TCR) wurde in genomischer DNA aus peripherem Blut von Patienten vor und nach der Behandlung mit Tremelimumab analysiert. Die Hochdurchsatz-Tiefensequenzierung der TCR-Vβ-CDR3-Region (Complementarity – Determining Region 3) wurde analysiert, um die Expansion und Klonalität des T-Zell-Repertoires besser zu charakterisieren. Die Häufigkeit zirkulierender invarianter natürlicher Killer-T-Zellen (iNKT)-Zelluntergruppen wurde auch durch Durchflusszytometrie in peripheren Blutproben vor und nach der Behandlung charakterisiert. iNKT-Zellen regulieren das Gleichgewicht der Th1/Th2-Immunantworten. |
Vorbehandlung - Nachbehandlung nach 24 Monaten
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Veränderungen des Proteingehalts im peripheren Blut bei einem Anstieg proinflammatorischer Zytokine und Chemokine
Zeitfenster: Vorbehandlung - Nachbehandlung nach 24 Monaten
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Th17-Zellen sind CD4+-Zellen, die starke Induktoren von Gewebeentzündungen und Autoimmunität sind. Die Spiegel dieser T-Zell-Untergruppe wurden im peripheren Blut von Patienten vor und nach der Verabreichung von Tremelimumab bestimmt. Th17-Zellen wurden bewertet, da die hauptsächlichen dosislimitierenden Toxizitäten entzündlicher und autoimmuner Natur sind. Darüber hinaus wurde die Phosphorylierung von Signalmolekülen stromabwärts der TCR- und Zytokinrezeptoren in peripheren Blutzellen von Patienten vor und nach der Behandlung mit Tremelimumab mittels intrazellulärer Durchflusszytometrie untersucht. ab#cells = absolute Anzahl der Zellen |
Vorbehandlung - Nachbehandlung nach 24 Monaten
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Gesamtansprechen (vollständiges oder partielles Ansprechen) gemessen anhand der RECIST-Kriterien
Zeitfenster: Vorbehandlung - Nachbehandlung nach 24 Monaten
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Bewertungskriterien pro Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST v1.0) für Zielläsionen und bewertet durch MRT: Vollständiges Ansprechen (CR), Verschwinden aller Zielläsionen; Partial Response (PR), >= 30 % Abnahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen; Progression, als eine 20%ige Zunahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen oder eine messbare Zunahme einer Nicht-Zielläsion oder das Auftreten neuer Läsionen; Stabile Erkrankung (SD), weder ausreichende Schrumpfung, um sich für PR zu qualifizieren, noch ausreichende Zunahme, um sich für eine Krankheitsprogression zu qualifizieren
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Vorbehandlung - Nachbehandlung nach 24 Monaten
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Gesamtsicherheitsprofil, gemessen mit NCI CTCAE v2.0
Zeitfenster: Vorbehandlung - Nachbehandlung nach 24 Monaten
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Vorbehandlung - Nachbehandlung nach 24 Monaten
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: John A. Glaspy, MD, MPH, Jonsson Comprehensive Cancer Center
- Hauptermittler: Antoni Ribas, MD, Jonsson Comprehensive Cancer Center
- Hauptermittler: James S. Economou, MD, Jonsson Comprehensive Cancer Center
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- von Euw E, Chodon T, Attar N, Jalil J, Koya RC, Comin-Anduix B, Ribas A. CTLA4 blockade increases Th17 cells in patients with metastatic melanoma. J Transl Med. 2009 May 20;7:35. doi: 10.1186/1479-5876-7-35.
- Huang RR, Jalil J, Economou JS, Chmielowski B, Koya RC, Mok S, Sazegar H, Seja E, Villanueva A, Gomez-Navarro J, Glaspy JA, Cochran AJ, Ribas A. CTLA4 blockade induces frequent tumor infiltration by activated lymphocytes regardless of clinical responses in humans. Clin Cancer Res. 2011 Jun 15;17(12):4101-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0407. Epub 2011 May 10.
- Comin-Anduix B, Sazegar H, Chodon T, Matsunaga D, Jalil J, von Euw E, Escuin-Ordinas H, Balderas R, Chmielowski B, Gomez-Navarro J, Koya RC, Ribas A. Modulation of cell signaling networks after CTLA4 blockade in patients with metastatic melanoma. PLoS One. 2010 Sep 15;5(9):e12711. doi: 10.1371/journal.pone.0012711.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 11-0002360
- UCLA-0606093-01
- PFIZER-UCLA-0606093-01
- CDR0000543416 (Andere Kennung: UCLA IRB)
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