Ticilimumab (CP-675,206) w leczeniu pacjentów z czerniakiem w stadium IIIC lub IV
Jednoramienne badanie kliniczne fazy II, otwarte, mające na celu zbadanie mechanizmu działania CP-675,206 u pacjentów z czerniakiem tranzytowym i przerzutowym, podatnych na powtarzane ambulatoryjne biopsje guza
UZASADNIENIE: Przeciwciała monoklonalne, takie jak ticilimumab (CP-675,206), mogą blokować wzrost guza na różne sposoby. Niektóre blokują zdolność komórek nowotworowych do wzrostu i rozprzestrzeniania się. Inni znajdują komórki nowotworowe i pomagają je zabijać lub przenoszą do nich substancje zabijające nowotwory.
CEL: To badanie fazy II ma na celu zbadanie, jak dobrze tikimumab (CP-675,206) działa w leczeniu pacjentów z czerniakiem w stadium IIIC lub IV.
Przegląd badań
Szczegółowy opis
CELE:
Podstawowy
- Określenie zmiany w naciekach czerniaka wewnątrz guza przez klaster różnicowania 8 (CD8-dodatnich) cytotoksycznych limfocytów T u pacjentów z czerniakiem w stadium IIIC lub IV leczonych ticilimumabem (CP-675,206).
Wtórny
- Określenie wpływu tego leku na wewnątrznowotworowe komórki efektorowe układu odpornościowego i komórki nowotworowe u tych pacjentów.
- Określ wpływ tego leku na krążące komórki efektorowe układu odpornościowego u tych pacjentów.
- Określić profil ekspresji genów immunologicznych komórek efektorowych i komórek nowotworowych w regresujących i nieregresujących nowotworach u tych pacjentów.
- Bank osocza z krwi obwodowej uzyskanej od pacjentów z regresującymi i nieregresującymi guzami do przyszłej eksploracyjnej analizy profilu proteomicznego.
- Ocenić dodatkowe dowody na aktywność przeciwnowotworową tego leku, mierzoną wskaźnikiem najlepszej odpowiedzi w badaniu, u tych pacjentów.
- Scharakteryzuj profil bezpieczeństwa i tolerancję tego leku u tych pacjentów.
- Uzyskanie danych farmakokinetycznych do wykorzystania w przyszłej metaanalizie farmakokinetyki tego leku.
- Ustalić, czy genotyp CTLA4 wpływa na bezpieczeństwo, odpowiedź immunologiczną i/lub skuteczność tego leku u tych pacjentów.
- Określenie zależności między odpowiedzią kliniczną (tj. skutecznością lub toksycznością) a analizą guza i/lub krwi ex vivo u pacjentów leczonych tym lekiem.
ZARYS: Jest to otwarte, randomizowane badanie.
Pacjenci otrzymują ticilimumab (CP-675,206) dożylnie przez 2 godziny pierwszego dnia. Leczenie powtarza się co 90 dni przez maksymalnie 8 cykli w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
Pacjenci poddawani są okresowemu pobieraniu krwi w trakcie badania do korelacyjnej analizy farmakokinetycznej (PK), farmakogenetycznej i farmakogenomicznej. Pobiera się próbki krwi do pomiaru farmakokinetyki na początku badania i okresowo podczas badania w celu analizy za pomocą testu immunoenzymatycznego. Próbki krwi są również oceniane przez farmakogenetyczną ocenę polimorfizmów w CTLA4. Pacjenci poddawani są również leukaferezie na początku badania i co najmniej raz między 30 a 60 dniem w celu analizy biomarkerów aktywacji komórek odpornościowych (tj. biomarkerów CD45RO, CD45RA, HLA-DR, CCR5, CCR7, CD62L, CD69); fenotyp Treg (tj. CD4/CD25/GITR/wewnątrzkomórkowy FoxP3); i funkcja Treg. U pacjentów HLA-A2.1-dodatnich komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) są analizowane pod kątem swoistej dla antygenu reaktywności immunologicznej za pomocą MART-1, gp100 i tetrameru MHC tyrozyny przy użyciu testu punktowego immunoenzymatycznego. W osoczu uzyskanym podczas leukaferezy ocenia się poziom krążących cytokin i chemokin. Część osocza jest przechowywana do przyszłej analizy profilu proteomicznego.
Pacjenci poddawani są również biopsji wycinającej lub punktowej na początku badania oraz między 30 a 60 dniem kursu 1. Próbki tkanki nowotworowej zatopione w parafinie są analizowane za pomocą hematoksyliny-eozyny i barwienia immunohistochemicznego pod kątem kilku biomarkerów, w tym biomarkerów odpowiedzi komórek odpornościowych (tj. klastra różnicowania 3 (CD3), klaster zróżnicowania 4 (CD4) i klaster zróżnicowania 8 (CD8) oraz biomarkery czerniaka (tj. S-100, MART-1 i/lub HMB45). Zamrożone próbki tkanki nowotworowej są analizowane za pomocą chipów genowych i macierzy genów pod kątem profilu ekspresji genów oraz ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym dla FoxP3. Próbki rozdrobnionych tkanek nowotworowych analizuje się za pomocą cytometrii przepływowej w komórkach nieadherentnych pod kątem HLA-DR (jeśli dostępne są limfocyty naciekające nowotwór) oraz za pomocą sekwencjonowania Braf w komórkach adherentnych (jeśli dostępne są komórki czerniaka).
Po zakończeniu badanej terapii pacjenci są obserwowani co 6 miesięcy.
PRZEWIDYWANA LICZBA: Do tego badania zostanie włączonych łącznie 21 pacjentów.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
California
-
Los Angeles, California, Stany Zjednoczone, 90095-1781
- Jonsson Comprehensive Cancer Center at UCLA
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
Potwierdzony histologicznie czerniak, który jest nieuleczalny chirurgicznie i który:
- Czerniak stopnia IIIc, w tym miejscowo nawrotowe, satelitarne zmiany chorobowe typu in-transit lub masywne przerzuty do węzłów chłonnych drenujących.
- Czerniak stopnia IV (M1a, M1b, M1c) ze zmianami dostępnymi do biopsji.
- Co najmniej 2 zmiany nadające się do biopsji ambulatoryjnych
- Brak ograniczeń wynikających z wcześniejszych zabiegów
- Progresja choroby po ostatniej dawce wcześniejszej terapii
Minimum jedna mierzalna zmiana zdefiniowana jako:
- Spełnienie kryteriów mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych
- Zmiany skórne wybrane jako niecałkowicie pobrane z biopsji zmiany docelowe, które można dokładnie zmierzyć i zarejestrować za pomocą kolorowej fotografii z linijką w celu udokumentowania rozmiaru docelowej zmiany (zmian).
- Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
Odpowiednia czynność szpiku kostnego i wątroby stwierdzona w ciągu 30 dni przed włączeniem, zdefiniowana jako:
- Bezwzględna liczba neutrofili > 1,0 x 10^9 komórek/L
- Płytki krwi > 90 x 10^9/L
- Hemoglobina > 9 g/l
- Aminotransferazy asparaginianowa i alaninowa < 2,5 x górna granica normy (GGN) (< 5 x GGN, jeśli występują udokumentowane przerzuty do wątroby)
- Bilirubina całkowita < 2 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta)
- Musi być chętny i zdolny do wyrażenia świadomej zgody na piśmie.
- Musi być chętny i zdolny do przyjęcia co najmniej dwóch biopsji guza.
- Musi być chętny i zdolny do zaakceptowania co najmniej dwóch procedur leukaferezy.
Kryteria wyłączenia:
- Otrzymał leczenie raka, w tym immunoterapię, w ciągu jednego miesiąca przed dawkowaniem.
- Wcześniejszy udział w badaniu firmy Pfizer A3671009: Otwarte, randomizowane badanie porównawcze fazy 3 CP-675,206 i dakarbazyny lub temozolomidu u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem
- Kwalifikuje się do rejestracji w Pfizer A3671008: otwarte badanie fazy 2, jednoramienne w celu oceny skuteczności, bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki CP-675,206 u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem opornym na leczenie i/lub nawracającym czerniakiem
- Historia znaczących dowodów ryzyka przewlekłej choroby zapalnej lub autoimmunologicznej. Patenty będą kwalifikować się, jeśli wcześniejsza choroba autoimmunologiczna przysadki była leczona miejscowo lub spowodowała uszkodzenie zwłóknieniowe wymagające wymiany hormonów tarczycy. Bielactwo nie będzie podstawą do wykluczenia.
- Historia choroby zapalnej jelit, celiakii lub innych przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych związanych z biegunką lub krwawieniem lub ostrym zapaleniem jelita grubego lub dowolnego pochodzenia
- Potencjalne zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub jednoczesne leki immunosupresyjne na podstawie wcześniejszego wywiadu lub otrzymywanych ogólnoustrojowych steroidów w ciągu ostatnich 4 tygodni przed włączeniem
- Demencja lub znacząco zmieniony stan psychiczny, który uniemożliwiłby zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody i przestrzeganie wymagań niniejszego protokołu
- Klinicznie czynne przerzuty do mózgu. U wszystkich pacjentów wymagana jest dokumentacja radiologiczna braku przerzutów do mózgu podczas badania przesiewowego
- Ciąża lub karmienie piersią.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Leczenie — jedno ramię
Zobacz opisy interwencji
|
Pacjenci otrzymają dożylne podanie CP-675,206 w dawce 15 mg/kg w dniu 1 każdego 90-dniowego cyklu.
Na potrzeby wizyt zabiegowych i ustalania harmonogramu każdy cykl definiowany jest jako okres 90 dni.
Pacjenci mogą otrzymać do 8 dawek (8 cykli) w okresie 24 miesięcy, aż do progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmiana nacieku guza przez klaster różnicowania 8 (CD8) dodatnich cytotoksycznych limfocytów T
Ramy czasowe: przed leczeniem - po leczeniu w wieku 24 miesięcy
|
Naciek guza w klasterach zróżnicowania 4 i klasterach zróżnicowania 8 (CD4+ i CD8+) (wewnątrz guza i okołoguza) oceniano za pomocą immunohistochemii tkanki guza pobranej z biopsji przed i po podaniu tremelimumabu.
Przeanalizowano do 10 losowo wybranych pól na próbkę.
|
przed leczeniem - po leczeniu w wieku 24 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmiana wewnątrznowotworowej ekspresji białek HLA-DR, CD45RO, Ki67 oraz FOXP3 i FOXP3"
Ramy czasowe: przed leczeniem - po leczeniu w wieku 24 miesięcy
|
HLA-DR jest powierzchniowym markerem aktywacji limfocytów T po ekspozycji na przeciwciała blokujące CTLA4.
CD45RO jest twórcą wcześniej pokrewnych limfocytów T eksponowanych na antygen.
Razem oznaczają komórki fenotypem powierzchni efektorowych komórek T lub efektorowych komórek pamięci.
Ki67 jest markerem proliferacji komórek.
Białko FOXP3 bierze udział w regulacji rozwoju i funkcji regulatorowych limfocytów T oraz pełni rolę markera tego typu komórek.
Wewnątrzguzową ekspresję HLA-DR, CD45RO, Ki67 i FOXP3 oceniono za pomocą immunohistochemii tkanki guza pobranej z biopsji przed i po podaniu tremelimumabu.
|
przed leczeniem - po leczeniu w wieku 24 miesięcy
|
|
Różnice w badaniach profilowania morfologicznego i ekspresji genów w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej
Ramy czasowe: przed leczeniem - po leczeniu w wieku 24 miesięcy
|
Wykorzystanie receptora komórek T (TCR) analizowano w genomowym DNA z krwi obwodowej pacjentów przed i po leczeniu tremelimumabem. Przeanalizowano wysokoprzepustowe głębokie sekwencjonowanie regionu TCR Vβ CDR3 (komplementarność - region determinujący 3), aby lepiej scharakteryzować ekspansję i klonalność repertuaru komórek T. Częstotliwość podzbiorów niezmiennych krążących komórek T naturalnych zabójców (iNKT) została również scharakteryzowana za pomocą cytometrii przepływowej w próbkach krwi obwodowej przed i po leczeniu. Komórki iNKT regulują równowagę odpowiedzi immunologicznych Th1/Th2. |
przed leczeniem - po leczeniu w wieku 24 miesięcy
|
|
Zmiany zawartości białka we krwi obwodowej wraz ze wzrostem cytokin prozapalnych i chemokin
Ramy czasowe: przed leczeniem - po leczeniu w wieku 24 miesięcy
|
Komórki Th17 to komórki CD4+, które są silnymi induktorami zapalenia tkanek i autoimmunizacji. Poziomy tej podgrupy limfocytów T oceniano w krwi obwodowej pacjentów przed i po podaniu tremelimumabu. Oceniono komórki Th17, ponieważ główne toksyczności ograniczające dawkę mają charakter zapalny i autoimmunologiczny. Ponadto fosforylację cząsteczek sygnałowych poniżej receptorów TCR i cytokin oceniano w komórkach krwi obwodowej pacjentów przed i po leczeniu tremelimumabem za pomocą wewnątrzkomórkowej cytometrii przepływowej. ab#cells = bezwzględna liczba komórek |
przed leczeniem - po leczeniu w wieku 24 miesięcy
|
|
Ogólna odpowiedź (całkowita lub częściowa odpowiedź) mierzona według kryteriów RECIST
Ramy czasowe: przed leczeniem - po leczeniu w wieku 24 miesięcy
|
Kryteria oceny odpowiedzi w kryteriach guzów litych (RECIST v1.0) dla docelowych zmian i oceniane za pomocą MRI: Pełna odpowiedź (CR), Zniknięcie wszystkich docelowych zmian; Częściowa odpowiedź (PR), >=30% zmniejszenie sumy najdłuższej średnicy zmian docelowych; Progresja, jako 20% wzrost sumy najdłuższej średnicy zmian docelowych lub mierzalny wzrost zmiany niedocelowej lub pojawienie się nowych zmian; Stabilna choroba (SD), ani wystarczające zmniejszenie, aby zakwalifikować się do PR, ani wystarczający wzrost, aby zakwalifikować się do progresji choroby
|
przed leczeniem - po leczeniu w wieku 24 miesięcy
|
|
Ogólny profil bezpieczeństwa mierzony przez NCI CTCAE v2.0
Ramy czasowe: przed leczeniem - po leczeniu w wieku 24 miesięcy
|
przed leczeniem - po leczeniu w wieku 24 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: John A. Glaspy, MD, MPH, Jonsson Comprehensive Cancer Center
- Główny śledczy: Antoni Ribas, MD, Jonsson Comprehensive Cancer Center
- Główny śledczy: James S. Economou, MD, Jonsson Comprehensive Cancer Center
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- von Euw E, Chodon T, Attar N, Jalil J, Koya RC, Comin-Anduix B, Ribas A. CTLA4 blockade increases Th17 cells in patients with metastatic melanoma. J Transl Med. 2009 May 20;7:35. doi: 10.1186/1479-5876-7-35.
- Huang RR, Jalil J, Economou JS, Chmielowski B, Koya RC, Mok S, Sazegar H, Seja E, Villanueva A, Gomez-Navarro J, Glaspy JA, Cochran AJ, Ribas A. CTLA4 blockade induces frequent tumor infiltration by activated lymphocytes regardless of clinical responses in humans. Clin Cancer Res. 2011 Jun 15;17(12):4101-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0407. Epub 2011 May 10.
- Comin-Anduix B, Sazegar H, Chodon T, Matsunaga D, Jalil J, von Euw E, Escuin-Ordinas H, Balderas R, Chmielowski B, Gomez-Navarro J, Koya RC, Ribas A. Modulation of cell signaling networks after CTLA4 blockade in patients with metastatic melanoma. PLoS One. 2010 Sep 15;5(9):e12711. doi: 10.1371/journal.pone.0012711.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 11-0002360
- UCLA-0606093-01
- PFIZER-UCLA-0606093-01
- CDR0000543416 (Inny identyfikator: UCLA IRB)
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .