Ticilimumab (CP-675,206) nel trattamento di pazienti con melanoma in stadio IIIC o stadio IV
Uno studio clinico di fase II, in aperto, a braccio singolo per studiare il meccanismo d'azione di CP-675.206 in pazienti con melanoma in transito e metastatico suscettibili di ripetute biopsie tumorali ambulatoriali
RAZIONALE: Gli anticorpi monoclonali, come il ticilimumab (CP-675,206), possono bloccare la crescita del tumore in diversi modi. Alcuni bloccano la capacità delle cellule tumorali di crescere e diffondersi. Altri trovano cellule tumorali e aiutano a ucciderle o trasportano loro sostanze che uccidono il tumore.
SCOPO: Questo studio di fase II sta studiando l'efficacia di ticilimumab (CP-675,206) nel trattamento di pazienti con melanoma in stadio IIIC o stadio IV.
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
OBIETTIVI:
Primario
- Determinare la variazione degli infiltrati intratumorali di melanoma mediante cluster di linfociti T citotossici di differenziazione 8 (CD8 positivi) in pazienti con melanoma in stadio IIIC o IV trattati con ticilimumab (CP-675,206).
Secondario
- Determinare gli effetti di questo farmaco sulle cellule effettrici immunitarie intratumorali e sulle cellule tumorali in questi pazienti.
- Determinare gli effetti di questo farmaco sulle cellule effettrici immunitarie circolanti in questi pazienti.
- Determinare il profilo di espressione genica delle cellule effettrici immunitarie e delle cellule tumorali nei tumori regressivi e non regressivi in questi pazienti.
- Plasma bancario da sangue periferico ottenuto da pazienti con tumori regressivi e non regressivi per future analisi esplorative del profilo proteomico.
- Valutare ulteriori prove di attività antitumorale di questo farmaco, come misurato dal miglior tasso di risposta durante lo studio, in questi pazienti.
- Caratterizzare il profilo di sicurezza e la tollerabilità di questo farmaco in questi pazienti.
- Ottenere dati farmacocinetici da utilizzare in una futura meta-analisi della farmacocinetica di questo farmaco.
- Determinare se il genotipo CTLA4 influenza la sicurezza, la risposta immunitaria e/o l'efficacia di questo farmaco in questi pazienti.
- Determinare le relazioni tra la risposta clinica (vale a dire, l'efficacia o la tossicità) e l'analisi del tumore e/o del sangue ex vivo nei pazienti trattati con questo farmaco.
SCHEMA: Questo è uno studio randomizzato in aperto.
I pazienti ricevono ticilimumab (CP-675,206) EV per 2 ore il giorno 1. Il trattamento si ripete ogni 90 giorni per un massimo di 8 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
I pazienti vengono sottoposti periodicamente a prelievo di sangue durante lo studio per analisi farmacocinetiche correlate (PK), farmacogenetiche e farmacogenomiche. I campioni di sangue vengono ottenuti per la misurazione della farmacocinetica al basale e periodicamente durante il trattamento in studio per l'analisi mediante test immunoassorbente legato all'enzima. I campioni di sangue vengono valutati anche mediante valutazione farmacogenetica dei polimorfismi in CTLA4. I pazienti vengono sottoposti anche a leucaferesi al basale e almeno una volta tra i giorni 30 e 60 per l'analisi dei biomarcatori dell'attivazione delle cellule immunitarie (ad esempio, biomarcatori CD45RO, CD45RA, HLA-DR, CCR5, CCR7, CD62L, CD69); Fenotipo Treg (cioè CD4/CD25/GITR/FoxP3 intracellulare); e la funzione Treg. Nei pazienti HLA-A2.1 positivi, le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) vengono analizzate per la reattività immunitaria specifica dell'antigene mediante MART-1, gp100 e tirosina MHC tetramero utilizzando il test spot dell'immunosorbente legato all'enzima. Il plasma ottenuto durante la leucaferesi viene valutato per i livelli di citochine e chemochine circolanti. Una parte del plasma viene conservata per future analisi del profilo proteomico.
I pazienti vengono sottoposti anche a biopsia escissionale o punch al basale e tra i giorni 30-60 durante il corso 1. I campioni di tessuto tumorale incorporati in paraffina vengono analizzati mediante colorazione con ematossilina-eosina e immunoistochimica per diversi biomarcatori, inclusi biomarcatori della risposta delle cellule immunitarie (cioè cluster di differenziazione 3 (CD3), cluster di differenziazione 4 (CD4) e cluster di differenziazione 8 (CD8) e biomarcatori del melanoma (cioè S-100, MART-1 e/o HMB45). I campioni di tessuto tumorale congelato vengono analizzati mediante chip genici e array di geni per il profilo di espressione genica e mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa in tempo reale per FoxP3. I campioni di tessuto tumorale tritato vengono analizzati mediante citometria a flusso in cellule non aderenti per HLA-DR (se sono disponibili linfociti infiltranti il tumore) e mediante sequenziamento di Braf in cellule aderenti (se sono disponibili cellule di melanoma).
Dopo il completamento della terapia in studio, i pazienti vengono seguiti ogni 6 mesi.
ACCUMULO PREVISTO: per questo studio verranno maturati un totale di 21 pazienti.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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California
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Los Angeles, California, Stati Uniti, 90095-1781
- Jonsson Comprehensive Cancer Center at UCLA
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
Melanoma istologicamente confermato che è chirurgicamente incurabile e:
- Melanoma in stadio IIIc che include lesioni localmente recidivanti, satellite, in transito o metastasi linfonodali drenanti voluminose.
- Melanoma in stadio IV (M1a, M1b, M1c) con lesioni accessibili per la biopsia.
- Almeno 2 lesioni suscettibili di biopsie ambulatoriali
- Nessuna restrizione basata su trattamenti precedenti
- Progressione della malattia dopo l'ultima dose della terapia precedente
Almeno una lesione misurabile definita come:
- Soddisfare i criteri per la malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi
- Lesioni cutanee selezionate come lesioni target non completamente sottoposte a biopsia che possono essere accuratamente misurate e registrate mediante fotografia a colori con un righello per documentare le dimensioni delle lesioni target.
- Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
Midollo osseo adeguato e funzionalità epatica determinate entro 30 giorni prima dell'arruolamento, definite come:
- Conta assoluta dei neutrofili > 1,0 x 10^9 cellule/L
- Piastrine > 90 x 10^9 /L
- Emoglobina > 9 g/L
- Aspartato e alanina aminotransferasi < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) (< 5 x ULN, se sono presenti metastasi epatiche documentate)
- Bilirubina totale < 2 x ULN (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert documentata)
- Deve essere disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto.
- Deve essere disposto e in grado di accettare almeno due biopsie tumorali.
- Deve essere disposto e in grado di accettare almeno due procedure di leucaferesi.
Criteri di esclusione:
- Ricevuto trattamento per il cancro, inclusa l'immunoterapia, entro un mese prima della somministrazione.
- Precedente partecipazione allo studio Pfizer A3671009: uno studio comparativo randomizzato di fase 3, in aperto, su CP-675,206 e dacarbazina o temozolomide in pazienti con melanoma avanzato
- Idoneo per l'arruolamento a Pfizer A3671008: uno studio di fase 2, in aperto, a braccio singolo per valutare l'efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di CP-675,206 in pazienti con melanoma refrattario avanzato e/o recidivato
- Anamnesi di evidenza significativa di rischio di malattia infiammatoria cronica o autoimmune. I brevetti saranno ammissibili se una precedente malattia autoimmune dell'ipofisi è stata trattata localmente o ha provocato un danno fibrotico che richiede la sostituzione dell'ormone tiroideo. La vitiligine non sarà una base per l'esclusione.
- Storia di malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca o altre condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o sanguinamento o colite acuta in corso o di qualsiasi origine
- Potenziale fabbisogno di corticosteroidi sistemici o farmaci immunosoppressori concomitanti in base alla storia precedente o steroidi sistemici ricevuti nelle ultime 4 settimane prima dell'arruolamento
- Demenza o stato mentale significativamente alterato che impedirebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato e il rispetto dei requisiti del presente protocollo
- Metastasi cerebrali clinicamente attive. La documentazione radiologica dell'assenza di metastasi cerebrali allo screening è richiesta per tutti i pazienti
- Gravidanza o allattamento.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Trattamento-braccio singolo
Vedi le descrizioni degli interventi
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I pazienti riceveranno la somministrazione endovenosa di CP-675,206 alla dose di 15 mg/kg il giorno 1 di un ciclo ogni 90 giorni.
Ai fini delle visite di trattamento e della programmazione, ogni ciclo è definito come un periodo di 90 giorni.
I pazienti possono ricevere fino a 8 dosi (8 cicli) in un periodo di 24 mesi fino a progressione della malattia o tossicità intollerabile.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Modifica dell'infiltrazione tumorale da parte dei linfociti T citotossici positivi del cluster di differenziazione 8 (CD8)
Lasso di tempo: pre trattamento - post trattamento a 24 mesi
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L'infiltrazione tumorale delle cellule del cluster di differenziazione 4 e del cluster di differenziazione 8 (CD4+ e CD8+) (intratumorali e peritumorali) è stata valutata mediante immunoistochimica del tessuto tumorale ottenuto mediante biopsia prima e dopo la somministrazione di tremelimumab.
Sono stati analizzati fino a 10 campi selezionati casualmente per campione.
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pre trattamento - post trattamento a 24 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Cambiamento nell'espressione intratumorale delle proteine HLA-DR, CD45RO, Ki67 e FOXP3 e FOXP3"
Lasso di tempo: pre trattamento - post trattamento a 24 mesi
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HLA-DR è un marker di superficie dell'attivazione delle cellule T dopo l'esposizione agli anticorpi bloccanti CTLA4.
CD45RO è un produttore di precedenti cellule T esposte all'antigene affine.
Insieme contrassegnano le cellule con un fenotipo superficiale di cellule di memoria T effettrici o T effettrici.
Ki67 è un marker di proliferazione cellulare.
La proteina FOXP3 è coinvolta nella regolazione dello sviluppo e della funzione delle cellule T regolatorie e funge da marcatore di questo tipo di cellula.
L'espressione intratumorale di HLA-DR, CD45RO, Ki67 e FOXP3 è stata valutata mediante immunoistochimica del tessuto tumorale ottenuto mediante biopsia prima e dopo la somministrazione di tremelimumab.
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pre trattamento - post trattamento a 24 mesi
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Differenze negli studi di profilazione morfologica e di espressione genica nelle cellule mononucleari del sangue periferico
Lasso di tempo: pre trattamento - post trattamento a 24 mesi
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L'utilizzo del recettore delle cellule T (TCR) è stato analizzato nel DNA genomico del sangue periferico di pazienti prima e dopo il trattamento con tremelimumab. Il sequenziamento profondo ad alto rendimento della regione TCR Vβ CDR3 (Complementarità - regione determinante 3) è stato analizzato per caratterizzare meglio l'espansione e la clonalità del repertorio delle cellule T. La frequenza dei sottoinsiemi di cellule T natural killer (iNKT) invarianti circolanti è stata anche caratterizzata dalla citometria a flusso nei campioni di sangue periferico prima e dopo il trattamento. Le cellule iNKT regolano l'equilibrio delle risposte immunitarie Th1/Th2. |
pre trattamento - post trattamento a 24 mesi
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Cambiamenti nel contenuto proteico nel sangue periferico con un aumento delle citochine e delle chemochine proinfiammatorie
Lasso di tempo: pre trattamento - post trattamento a 24 mesi
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Le cellule Th17 sono cellule CD4+ che sono potenti induttori di infiammazione tissutale e autoimmunità. I livelli di questo sottogruppo di cellule T sono stati valutati nel sangue periferico dei pazienti prima e dopo la somministrazione di tremelimumab. Le cellule Th17 sono state valutate poiché le principali tossicità limitanti la dose sono di natura infiammatoria e autoimmune. Inoltre, la fosforilazione delle molecole di segnalazione a valle dei recettori TCR e delle citochine è stata valutata nelle cellule del sangue periferico di pazienti prima e dopo il trattamento con tremelimumab mediante citometria a flusso intracellulare. ab#celle = numero assoluto di celle |
pre trattamento - post trattamento a 24 mesi
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Risposta complessiva (risposta completa o parziale) misurata dai criteri RECIST
Lasso di tempo: pre trattamento - post trattamento a 24 mesi
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Criteri di valutazione per risposta nei criteri per i tumori solidi (RECIST v1.0) per le lesioni bersaglio e valutati mediante risonanza magnetica: risposta completa (CR), scomparsa di tutte le lesioni bersaglio; Risposta parziale (PR), riduzione >=30% della somma del diametro più lungo delle lesioni bersaglio; Progressione, come aumento del 20% della somma del diametro più lungo delle lesioni bersaglio, o aumento misurabile di una lesione non bersaglio, o comparsa di nuove lesioni; Malattia stabile (SD), né una riduzione sufficiente per qualificarsi per PR né un aumento sufficiente per qualificarsi per la progressione della malattia
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pre trattamento - post trattamento a 24 mesi
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Profilo di sicurezza complessivo misurato da NCI CTCAE v2.0
Lasso di tempo: pre trattamento - post trattamento a 24 mesi
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pre trattamento - post trattamento a 24 mesi
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: John A. Glaspy, MD, MPH, Jonsson Comprehensive Cancer Center
- Investigatore principale: Antoni Ribas, MD, Jonsson Comprehensive Cancer Center
- Investigatore principale: James S. Economou, MD, Jonsson Comprehensive Cancer Center
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- von Euw E, Chodon T, Attar N, Jalil J, Koya RC, Comin-Anduix B, Ribas A. CTLA4 blockade increases Th17 cells in patients with metastatic melanoma. J Transl Med. 2009 May 20;7:35. doi: 10.1186/1479-5876-7-35.
- Huang RR, Jalil J, Economou JS, Chmielowski B, Koya RC, Mok S, Sazegar H, Seja E, Villanueva A, Gomez-Navarro J, Glaspy JA, Cochran AJ, Ribas A. CTLA4 blockade induces frequent tumor infiltration by activated lymphocytes regardless of clinical responses in humans. Clin Cancer Res. 2011 Jun 15;17(12):4101-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0407. Epub 2011 May 10.
- Comin-Anduix B, Sazegar H, Chodon T, Matsunaga D, Jalil J, von Euw E, Escuin-Ordinas H, Balderas R, Chmielowski B, Gomez-Navarro J, Koya RC, Ribas A. Modulation of cell signaling networks after CTLA4 blockade in patients with metastatic melanoma. PLoS One. 2010 Sep 15;5(9):e12711. doi: 10.1371/journal.pone.0012711.
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Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 11-0002360
- UCLA-0606093-01
- PFIZER-UCLA-0606093-01
- CDR0000543416 (Altro identificatore: UCLA IRB)
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