Použití Mucomystu ke zmírnění oxidačního stresu u diabetiků s proteinurií

Mucomyst (acetylcystein) pro zmírnění diabetické nefropatie

Hypotéza:

Léčba přípravkem Mucomyst po dobu několika měsíců sníží oxidační stres a tím sníží proteinurii a progresi selhání ledvin u pacientů s diabetickou nefropatií.

Odůvodnění:

V několika různých studiích bylo nyní zjištěno, že Mucomyst nebo Acetylcysteine ​​jsou prospěšné při zmírňování akutního selhání ledvin vyvolaného radiokontrastem (odkaz 1). Příznivé účinky Mucomystu jsou pravděpodobně způsobeny jeho antioxidačními vlastnostmi. Oxidační stres hraje hlavní roli u diabetických komplikací, zejména u diabetické nefropatie.

V nedávné studii in vitro acetylcystein zmírnil škodlivé účinky albuminu na kultivované renální proximální tubulární epiteliální buňky. Myší proximální tubulární buňky byly ošetřeny albuminem (30 mg/ml média) po různou dobu. Výsledky ukázaly, že albumin může aktivovat Stat1 a Stat5 během 15 minut v proximálních tubulárních buňkách. Aktivace STATs byla zprostředkována většinou Jak2 a nevyžadovala žádnou syntézu proteinů. Navíc k aktivaci Stat1 došlo i po neutralizaci IFN-. Aktivace STATs byla inhibována N-acetyl-L-cysteinem, prekurzorem glutathionu a lapačem reaktivních forem kyslíku (ROS), a analýza fluorescenčně aktivovaného buněčného třídiče ukázala upregulaci intracelulárního ROS po přetížení albuminem, což naznačuje, že albumin jako takový by mohly generovat ROS v proximálních tubulárních buňkách. K aktivaci STATs došlo prostřednictvím systému generujícího ROS a zejména prostřednictvím membránově vázaného systému NADPH oxidázy. Snížené aktivity glutathionperoxidázy a katalázy mohou být také zodpovědné za akumulaci intracelulárních ROS. K indukci ROS albuminem tedy může přispívat nejen systém generující ROS, ale také systém vychytávání ROS.

N-acetylcystein může také zmírnit průběh hepatorenálního syndromu, renální vazokonstrikční reakce neurčité povahy, která se vyvíjí během pokročilého jaterního selhání. Tento účinek, ukázaný v experimentálních podmínkách [9] a v předběžné klinické zprávě [10], by mohl znamenat lepší zachování jaterních funkcí. Svou roli však mohou hrát také přímé renální ochranné mechanismy, vezmeme-li v úvahu všudypřítomnou distribuci acyláz, které katalyzují deacetylaci NAC [11]. Nedávné studie skutečně naznačují, že NAC může zvýšit intracelulární glutathion a zlepšit renální ischemické poškození-reflow [12-14], okluzi dolní duté žíly [15] nebo poškození ledvin cis-platinou [16], cyklosporinem [17] a dalšími nefrotoxické inzulty [18, 19]. Nedávno bylo publikováno, že NAC zabraňuje radiokontrastní nefropatii u vysoce rizikových pacientů [20]. Tyto studie, provedené v rámci klinické studie bez předběžných experimentů na zvířatech, podtrhují bezpečnost perorálního podávání NAC.

Jak je uvedeno výše, mechanismus ochrany orgánů související s NAC je primárně připisován vychytávání volných kyslíkových radikálů, buď přímo, nebo prostřednictvím zvýšení intracelulární koncentrace glutathionu [3, 4]. Snížená produkce malonaldehydu skutečně ukazuje na zmírnění poškození membrány volnými kyslíkovými radikály [3], ale roli mohou hrát i jiné ochranné mechanismy [21]. Zlepšená lokální mikrocirkulace může být hlavním potenciálním mechanismem ochrany orgánů souvisejícím s NAC. Bylo popsáno, že NAC zvyšuje papilární průtok [22] a bylo zjištěno, že zlepšuje renální vazodilataci jako odpověď na acetylcholin [15]. Některé z ochranných účinků NAC lze tedy možná připsat zlepšené glomerulární hemodynamice nebo prevenci hypoxického tubulárního poškození obnovením změněné renální mikrocirkulace.

NAC zlepšuje renální vazokonstrikci, účinek, který se zdá být zprostředkován jinými mechanismy než prostaglandiny a oxid dusnatý

NAC byl bezpečně používán u velké skupiny pacientů s ESRD po dobu více než jednoho roku (600 mg dvakrát denně perorálně) v prospektivní randomizované studii. Skupina léčená NAC měla snížení složených kardiovaskulárních koncových bodů (18 % vs. 47 %) (viz: Circulation2003,107: 992. Tepel a spol.)

Podobně v RCt pacientů s Alzheimerovou chorobou léčba NAC po dobu 6 měsíců ukázala přínos v kognitivních úkolech v léčené skupině. ( Ref: Neurology2001, 23: 57: Adair et al.)

Intravenózní injekce NAC před dialýzou zvýšila dialyzační clearance homocysteinu a zlepšila endoteliální funkci ve skupině pacientů s ESRD (Refer: Circulation 2003, 109: 369; Scholze et al.)

Bylo také zjištěno, že léčba NAC má potenciační účinek antihypertenzních účinků ACE inhibitorů u pacientů s hypertenzí (Blood pressure 2002, 11:235; Barrios et al.)

V další RCT ve stárnoucí populaci bylo pozorováno, že chronická léčba NAC způsobila významný pokles plazmatického TNF-alfa a zlepšila svalovou sílu. (Viz: J Mol MED 2003; 81: 118; Hauer et al.)

Protokol:

Všichni pacienti s diabetem a proteinurií na jakékoli úrovni budou způsobilí pro studii. Pacienti, kteří jsou na dialýze a kteří mají známou alergii na Mucomyst, budou vyloučeni

Pacienti budou dostávat Mucomyst 1000 mg ústy dvakrát denně po dobu 30 dnů. Moč a sérum budou odebírány na začátku, 15 a 30 dnů po zahájení léčby Mucomystem a 30 dnů po ukončení léčby Mucomystem. Části krve a moči budou zmraženy a zaslány poštou do speciální laboratoře k měření chemikálií, které určují úroveň oxidačního stresu. Konkrétní chemikálie, které budou testovány, jsou isoprostan v moči a isoprostan, akonitáza, glutathionperoxidáza a celkový antioxidační stres v séru v krvi. Speciální testy provede laboratoř Dr. Valyathana. Lokálně provedeme vyšetření krve a moči na proteinurii a Fx ledvin.

.

Sběr dat:

Demografická informace:

Wt, BP při každé návštěvě:

Seznam lékařů překontrolován při každé návštěvě:

Při každé návštěvě:

Odběr krve pro různá měření oxidačního stresu: sérum bude zmrazeno, aby bylo později odesláno do laboratoře Dr. Vallyathana.

Krev na vyšetření funkce ledvin

Spot moči protein/cr (kvantitativní proteinurie) a také pro měření isoprostanu

Výsledek:

Primárním výsledkem bude snížení naměřených markerů oxidačního stresu v séru, jako je isoprostan, glutathionperoxidáza, akonitáza a celkový oxidační stres. Sekundárním výsledkem bude snížení proteinurie a změna funkce ledvin během léčby Mucomystem.