Uso de Mucomyst para mejorar el estrés oxidativo en diabéticos con proteinuria

Mucomyst (acetilcisteína) para la mejora de la nefropatía diabética

Hipótesis:

El tratamiento con Mucomyst durante varios meses reducirá el estrés oxidativo y, por lo tanto, reducirá la proteinuria y la progresión de la insuficiencia renal en pacientes con nefropatía diabética.

Razón fundamental:

Mucomyst o acetilcisteína ahora se ha encontrado que es beneficioso para mejorar la insuficiencia renal aguda inducida por contraste de radio en varios estudios diferentes (ref 1) Los efectos beneficiosos de Mucomyst probablemente se deban a sus propiedades antioxidantes. El estrés oxidativo juega un papel importante en las complicaciones diabéticas, especialmente en la nefropatía diabética.

En un estudio in vitro reciente, la acetilcisteína mejoró los efectos nocivos de la albúmina en células epiteliales tubulares proximales renales cultivadas. Se trataron células tubulares proximales murinas con albúmina (30 mg/ml de medio) durante varios períodos de tiempo. Los resultados mostraron que la albúmina podía activar Stat1 y Stat5 en 15 minutos en células tubulares proximales. La activación de STAT estuvo mediada principalmente por Jak2 y no requirió la síntesis de proteínas. Además, la activación de Stat1 se produjo incluso después de la neutralización de IFN-. La activación de las STAT fue inhibida por N-acetil-L-cisteína, un precursor del glutatión y un eliminador de especies reactivas de oxígeno (ROS), y el análisis del clasificador de células activado por fluorescencia mostró una regulación al alza de las ROS intracelulares después de la sobrecarga de albúmina, lo que sugiere que la albúmina per se podría generar ROS en las células tubulares proximales. La activación de STAT se produjo a través del sistema generador de ROS, y especialmente a través del sistema NADPH oxidasa unido a la membrana. Las actividades reducidas de glutatión peroxidasa y catalasa también podrían ser responsables de la acumulación de ROS intracelular. Por lo tanto, no solo el sistema generador de ROS, sino también el sistema eliminador de ROS pueden contribuir a la inducción de ROS por la albúmina.

La N-acetilcisteína también puede atenuar el curso del síndrome hepatorrenal, una respuesta vasoconstrictora renal de naturaleza indeterminada que se desarrolla durante la insuficiencia hepática avanzada. Este efecto, demostrado en entornos experimentales [9] y en un informe clínico preliminar [10], podría implicar una mejor preservación de la función hepática. Sin embargo, los mecanismos de protección renal directos también pueden jugar un papel, considerando la distribución ubicua de acilasas que catalizan la desacetilación de NAC [11]. De hecho, estudios recientes sugieren que la NAC puede aumentar el glutatión intracelular y mejorar la lesión por reflujo de la isquemia renal [12-14], la oclusión de la vena cava inferior [15] o el daño renal por cisplatino [16], ciclosporina [17] y otros insultos nefrotóxicos [18, 19]. Recientemente se ha informado que la NAC previene la nefropatía por radiocontraste en pacientes de alto riesgo [20]. Estos estudios, realizados en un ensayo clínico sin experimentos preliminares en animales, subrayan la seguridad de la administración oral de NAC.

Como se indicó anteriormente, el mecanismo de protección de órganos relacionado con NAC se atribuye principalmente a la eliminación de radicales libres de oxígeno, ya sea directamente o mediante el aumento de la concentración de glutatión intracelular [3, 4]. De hecho, la disminución de la producción de malonaldehído indica una atenuación del daño de la membrana por parte de los radicales libres de oxígeno [3], pero otros mecanismos de protección también pueden desempeñar un papel [21]. La microcirculación local mejorada puede ser un importante mecanismo potencial de protección de órganos relacionado con la NAC. Se informó que la NAC aumenta el flujo papilar [22] y mejoró la vasodilatación renal en respuesta a la acetilcolina [15]. Por lo tanto, quizás algunos de los efectos protectores de la NAC puedan atribuirse a la mejora de la hemodinámica glomerular oa la prevención del daño tubular hipóxico a través de la restauración de la microcirculación renal alterada.

La NAC mejora la vasoconstricción renal, un efecto que parece estar mediado por mecanismos distintos de las prostaglandinas y el óxido nítrico

La NAC se había utilizado de forma segura en un gran grupo de pacientes con ESRD durante más de un año (600 mg dos veces al día por vía oral) en un ensayo prospectivo aleatorizado. El grupo tratado con NAC tuvo una reducción en los criterios de valoración cardiovasculares compuestos (18 % frente a 47 %) (Ref: Circulation2003,107: 992 . Tepel et al )

De manera similar, en un ECA de pacientes con Alzheimer, el tratamiento con NAC durante 6 meses mostró beneficios en las tareas cognitivas en el grupo de tratamiento. (Ref: Neurology2001, 23: 57: Adair et al )

La inyección intravenosa de NAC antes de la diálisis aumentó la eliminación de homocisteína por diálisis y mejoró la función endotelial en un grupo de pacientes con ESRD (Ref: Circulation 2003, 109: 369; Scholze et al )

También se descubrió que el tratamiento con NAC tiene un efecto potenciador de los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA en pacientes hipertensos (Blood pressure 2002, 11:235; Barrios et al).

En otro ECA en una población que envejecía, se observó que el tratamiento crónico con NAC provocaba una disminución significativa del TNF-alfa plasmático y mejoraba la fuerza muscular. (Ref: J Mol MED 2003; 81: 118; Hauer et al.)

Protocolo:

Todos los pacientes con diabetes y proteinuria en cualquier nivel serán elegibles para el estudio. Se excluirán los pacientes que estén en diálisis y que tengan alergia conocida a Mucomyst.

Los pacientes recibirán Mucomyst 1000 mg por vía oral dos veces al día durante 30 días. La orina y el suero se recogerán al principio, a los 15 y 30 días después de iniciar Mucomyst y 30 días después de suspender Mucomyst. Se congelarán porciones de sangre y orina y se enviarán por correo a un laboratorio especial para medir las sustancias químicas que determinan el nivel de estrés oxidativo. Los productos químicos particulares que se analizarán son isoprostano en la orina e isoprostano, aconitasa, glutatión peroxidasa y estrés antioxidante sérico total en la sangre. Las pruebas especiales serán realizadas por el laboratorio del Dr. Valyathan. Localmente haremos pruebas de sangre y orina para proteinuria y Fx renal.

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Recopilación de datos:

Información demográfica:

Peso, PA en cada visita:

Lista médica revisada en cada visita:

En cada visita:

Recolección de sangre para diferentes medidas de estrés oxidativo: el suero se congelará para enviarlo al laboratorio del Dr. Vallyathan más tarde.

Sangre para prueba de función renal.

Spot orina protein/cr (proteinuria cuantitativa) y también para medir isoprostano

Salir:

El resultado principal será la reducción de los marcadores de estrés oxidante medidos en el suero, como isoprostano, glutatión peroxidasa, aconitasa y estrés oxidante total. El resultado secundario será la reducción de la proteinuria y el cambio en la función renal durante el tratamiento con Mucomyst.