Verwendung von Mucomyst zur Linderung von oxidativem Stress bei Diabetikern mit Proteinurie

Mucomyst (Acetylcystein) zur Verbesserung der diabetischen Nephropathie

Hypothese:

Eine mehrmonatige Behandlung mit Mucomyst reduziert den oxidativen Stress und reduziert dadurch die Proteinurie und das Fortschreiten des Nierenversagens bei Patienten mit diabetischer Nephropathie.

Begründung:

Mucomyst oder Acetylcystein hat sich nun in mehreren verschiedenen Studien als vorteilhaft bei der Linderung von radiokontrastinduziertem akutem Nierenversagen erwiesen (Ref. 1). Die vorteilhaften Wirkungen von Mucomyst sind höchstwahrscheinlich auf seine antioxidativen Eigenschaften zurückzuführen. Oxidativer Stress spielt eine wichtige Rolle bei diabetischen Komplikationen, insbesondere bei diabetischer Nephropathie.

In einer kürzlich durchgeführten In-vitro-Studie verbesserte Acetylcystein die schädliche Wirkung von Albumin auf kultivierte proximale tubuläre Epithelzellen der Niere. Proximale Tubuluszellen von Mäusen wurden mit Albumin (30 mg/ml Medium) für verschiedene Zeiträume behandelt. Die Ergebnisse zeigten, dass Albumin Stat1 und Stat5 innerhalb von 15 Minuten in proximalen tubulären Zellen aktivieren konnte. Die Aktivierung von STATs wurde hauptsächlich durch Jak2 vermittelt und erforderte keine Proteinsynthese. Außerdem erfolgte die Aktivierung von Stat1 sogar nach Neutralisierung von IFN-. Die Aktivierung von STATs wurde durch N-Acetyl-L-Cystein gehemmt, einem Vorläufer von Glutathion und einem Fänger für reaktive Sauerstoffspezies (ROS), und die fluoreszenzaktivierte Zellsortiereranalyse zeigte eine Hochregulierung von intrazellulärem ROS nach Albuminüberladung, was darauf hindeutet, dass Albumin per se könnten ROS in proximalen tubulären Zellen erzeugen. Die Aktivierung von STATs erfolgte über das ROS-erzeugende System und insbesondere über das membrangebundene NADPH-Oxidase-System. Reduzierte Aktivitäten von Glutathionperoxidase und Katalase könnten auch für die Akkumulation von intrazellulärem ROS verantwortlich sein. Daher kann nicht nur das ROS-Erzeugungssystem, sondern auch das ROS-Abfangsystem zur Induktion von ROS durch Albumin beitragen.

N-Acetylcystein kann auch den Verlauf des hepatorenalen Syndroms abschwächen, einer renalen vasokonstriktiven Reaktion unbestimmter Natur, die sich während eines fortgeschrittenen Leberversagens entwickelt. Dieser Effekt, der in experimentellen Umgebungen [9] und in einem vorläufigen klinischen Bericht [10] gezeigt wurde, könnte auf eine bessere Erhaltung der Leberfunktion hindeuten. Allerdings könnten auch direkte renale Schutzmechanismen eine Rolle spielen, wenn man die ubiquitäre Verbreitung von Acylasen berücksichtigt, die die Deacetylierung von NAC katalysieren [11]. In der Tat deuten neuere Studien darauf hin, dass NAC das intrazelluläre Glutathion erhöhen und die renale Ischämie-Reflow-Verletzung [12-14], den Verschluss der unteren Hohlvene [15] oder die Nierenschädigung durch Cis-Platin [16], Cyclosporin [17] und andere lindern kann nephrotoxische Insulte [18, 19]. Kürzlich wurde berichtet, dass NAC eine Radiokontrast-Nephropathie bei Hochrisikopatienten verhindert [20]. Diese Studien, die in einer klinischen Studie ohne vorherige Tierversuche durchgeführt wurden, unterstreichen die Sicherheit der oralen NAC-Verabreichung.

Wie oben erwähnt, wird der Mechanismus des NAC-bedingten Organschutzes in erster Linie dem Abfangen freier Sauerstoffradikale zugeschrieben, entweder direkt oder durch Erhöhung der intrazellulären Glutathionkonzentration [3, 4]. Tatsächlich deutet eine verringerte Malonaldehydproduktion auf eine Abschwächung der Membranschädigung durch freie Sauerstoffradikale hin [3], aber auch andere Schutzmechanismen können eine Rolle spielen [21]. Eine verbesserte lokale Mikrozirkulation kann ein wichtiger potenzieller NAC-bezogener Organschutzmechanismus sein. Es wurde berichtet, dass NAC den Papillarfluss erhöht [22] und es wurde festgestellt, dass es die renale Vasodilatation als Reaktion auf Acetylcholin verbessert [15]. Daher können vielleicht einige der Schutzwirkungen von NAC einer verbesserten glomerulären Hämodynamik oder der Verhinderung einer hypoxischen tubulären Schädigung durch Wiederherstellung einer veränderten renalen Mikrozirkulation zugeschrieben werden.

NAC verbessert die renale Vasokonstriktion, eine Wirkung, die anscheinend durch andere Mechanismen als Prostaglandine und Stickoxid vermittelt wird

NAC wurde in einer prospektiven randomisierten Studie über ein Jahr lang (600 mg zweimal täglich zum Einnehmen) sicher bei einer großen Gruppe von ESRD-Patienten angewendet. Die mit NAC behandelte Gruppe hatte eine Reduktion der kombinierten kardiovaskulären Endpunkte (18 % gegenüber 47 %) (Ref: Circulation2003,107: 992). Tepel et al.)

In ähnlicher Weise zeigte eine 6-monatige NAC-Behandlung in einer RCt von Alzheimer-Patienten einen Nutzen bei kognitiven Aufgaben in der Behandlungsgruppe. (Referenz: Neurology2001, 23: 57: Adair et al.)

Die intravenöse Injektion von NAC vor der Dialyse erhöhte die Dialyse-Clearance von Homocystein und verbesserte die Endothelfunktion in einer Gruppe von ESRD-Patienten (Ref: Circulation 2003, 109: 369; Scholze et al.)

Es wurde auch festgestellt, dass die NAC-Behandlung die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern bei Bluthochdruckpatienten verstärkt (Blutdruck 2002, 11:235; Barrios et al.).

In einer anderen RCT bei einer alternden Bevölkerung wurde beobachtet, dass eine chronische Behandlung mit NAC zu einer signifikanten Abnahme des Plasma-TNF-alpha führte und die Muskelkraft verbesserte. (Referenz: J Mol MED 2003; 81: 118; Hauer et al.)

Protokoll:

Alle Patienten mit Diabetes und Proteinurie jeden Alters kommen für die Studie infrage. Dialysepflichtige Patienten mit bekannter Allergie gegen Mucomyst werden ausgeschlossen

Die Patienten erhalten 30 Tage lang zweimal täglich Mucomyst 1000 mg zum Einnehmen. Urin und Serum werden zu Beginn, 15 und 30 Tage nach Beginn der Behandlung mit Mucomyst und 30 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Mucomyst gesammelt. Teile des Blutes und des Urins werden eingefroren und an ein Speziallabor geschickt, um die Chemikalien zu messen, die das Ausmaß des oxidativen Stresses bestimmen. Die speziellen Chemikalien, auf die getestet wird, sind Isoprostan im Urin und Isoprostan, Aconitase, Glutathionperoxidase und antioxidativer Gesamtstress im Serum im Blut. Die speziellen Tests werden von Dr. Valyathans Labor durchgeführt. Vor Ort werden wir Blut und Urin auf Proteinurie und Nieren-FX untersuchen.

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Datensammlung:

Demographische Information:

Wt, BP bei jedem Besuch:

Med-Liste bei jedem Besuch erneut überprüft:

Bei jedem Besuch:

Blutentnahme für verschiedene Messungen des oxidativen Stresses: Das Serum wird eingefroren, um es später an Dr. Vallyathans Labor zu schicken.

Blut für Nierenfunktionstest

Spot Urin Protein/Cr (quantitative Proteinurie) und auch zur Messung von Isoprostan

Ergebnis:

Das primäre Ergebnis ist die Verringerung der gemessenen oxidativen Stressmarker im Serum wie Isoprostan, Glutathionperoxidase, Aconitase und oxidativer Gesamtstress. Sekundäres Ergebnis wird die Verringerung der Proteinurie und die Veränderung der Nierenfunktion während der Behandlung mit Mucomyst sein.