Uso di Mucomyst per migliorare lo stress ossidativo nei diabetici con proteinuria

Mucomyst (acetilcisteina) per il miglioramento della nefropatia diabetica

Ipotesi:

Il trattamento con Mucomyst per diversi mesi ridurrà lo stress ossidativo e quindi ridurrà la proteinuria e la progressione dell'insufficienza renale nei pazienti con nefropatia diabetica.

Fondamento logico:

Mucomyst o acetilcisteina sono stati ora trovati utili nel migliorare l'insufficienza renale acuta indotta da radiocontrasto in diversi studi (rif. 1). Gli effetti benefici di Mucomyst sono molto probabilmente dovuti alle sue proprietà antiossidanti. Lo stress ossidativo gioca un ruolo importante nelle complicanze diabetiche, specialmente nella nefropatia diabetica.

In un recente studio in vitro, l'acetilcisteina ha migliorato gli effetti deleteri dell'albumina sulle cellule epiteliali tubolari renali prossimali in coltura. Le cellule tubulari prossimali murine sono state trattate con albumina (30 mg/ml di mezzo) per vari periodi di tempo. I risultati hanno mostrato che l'albumina potrebbe attivare Stat1 e Stat5 entro 15 minuti nelle cellule tubulari prossimali. L'attivazione delle STAT è stata mediata principalmente da Jak2 e non ha richiesto alcuna sintesi proteica. Inoltre, l'attivazione di Stat1 si è verificata anche dopo la neutralizzazione di IFN-. L'attivazione delle STAT è stata inibita dalla N-acetil-L-cisteina, un precursore del glutatione e uno scavenger di specie reattive dell'ossigeno (ROS), e l'analisi del selezionatore cellulare attivato dalla fluorescenza ha mostrato una sovraregolazione delle ROS intracellulari dopo il sovraccarico di albumina, suggerendo che l'albumina di per sé potrebbe generare ROS nelle cellule tubulari prossimali. L'attivazione degli STAT è avvenuta tramite il sistema di generazione dei ROS, e in particolare attraverso il sistema NADPH ossidasi legato alla membrana. Le attività ridotte della glutatione perossidasi e della catalasi potrebbero anche essere responsabili dell'accumulo di ROS intracellulari. Quindi, non solo il sistema di generazione dei ROS, ma anche il sistema di scavenging dei ROS può contribuire all'induzione dei ROS da parte dell'albumina.

L'N-acetilcisteina può anche attenuare il decorso della sindrome epatorenale, una risposta vasocostrittrice renale di natura indeterminata che si sviluppa durante l'insufficienza epatica avanzata. Questo effetto, mostrato in contesti sperimentali [9] e in un rapporto clinico preliminare [10], potrebbe implicare una migliore conservazione della funzionalità epatica. Tuttavia, anche i meccanismi di protezione renale diretta possono svolgere un ruolo, considerando la distribuzione ubiquitaria delle acilasi che catalizzano la deacetilazione della NAC [11]. In effetti, studi recenti suggeriscono che la NAC può aumentare il glutatione intracellulare e migliorare il danno da reflow dell'ischemia renale [12-14], l'occlusione della vena cava inferiore [15] o il danno renale da cis-platino [16], ciclosporina [17] e altri insulti nefrotossici [18, 19]. Recentemente è stato segnalato che la NAC previene la nefropatia da radiocontrasto in pazienti ad alto rischio [20]. Questi studi, condotti in uno studio clinico senza esperimenti preliminari sugli animali, sottolineano la sicurezza della somministrazione orale di NAC.

Come affermato sopra, il meccanismo di protezione degli organi correlato al NAC è principalmente attribuito allo scavenging dei radicali liberi dell'ossigeno, direttamente o attraverso l'aumento della concentrazione di glutatione intracellulare [3, 4]. In effetti, la diminuzione della produzione di malonaldeide indica un'attenuazione del danno di membrana da radicali liberi dell'ossigeno [3], ma anche altri meccanismi protettivi possono svolgere un ruolo [21]. Il miglioramento della microcircolazione locale può essere un importante potenziale meccanismo di protezione degli organi correlato al NAC. È stato riportato che la NAC aumenta il flusso papillare [22] e migliora la vasodilatazione renale in risposta all'acetilcolina [15]. Pertanto, forse alcuni degli effetti protettivi della NAC possono essere attribuiti al miglioramento dell'emodinamica glomerulare o alla prevenzione del danno tubulare ipossico attraverso il ripristino della microcircolazione renale alterata.

NAC migliora la vasocostrizione renale, un effetto che sembra essere mediato da meccanismi diversi dalle prostaglandine e dall'ossido nitrico

NAC è stato utilizzato in modo sicuro in un ampio gruppo di pazienti con ESRD per oltre un anno (600 mg bid per via orale) in uno studio prospettico randomizzato. Il gruppo trattato con NAC ha avuto una riduzione degli endpoint compositi cardiovascolari ( 18% vs 47%) ( Ref: Circulation2003,107: 992 . Tepel et al)

Allo stesso modo in un RCt di pazienti affetti da Alzheimer il trattamento con NAC per 6 mesi ha mostrato benefici nei compiti cognitivi nel gruppo di trattamento. ( Rif: Neurology2001, 23: 57: Adair et al )

L'iniezione endovenosa di NAC prima della dialisi ha aumentato la clearance dialitica dell'omocisteina e ha migliorato la funzione endoteliale in un gruppo di pazienti con ESRD ( Rif: Circulation 2003, 109: 369; Scholze et al )

È stato inoltre riscontrato che il trattamento con NAC ha un effetto potenziante degli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori nei pazienti ipertesi (Blood pressure 2002, 11:235; Barrios et al)

In un altro RCT in una popolazione che invecchia, è stato osservato che il trattamento cronico con NAC causa una significativa diminuzione del TNF-alfa plasmatico e migliora la forza muscolare. (Rif: J Mol MED 2003; 81: 118; Hauer et al.)

Protocollo:

Tutti i pazienti con diabete e proteinuria a qualsiasi livello saranno eleggibili per lo studio. Saranno esclusi i pazienti che sono in dialisi e che hanno un'allergia nota a Mucomyst

I pazienti riceveranno Mucomyst 1000 mg per bocca due volte al giorno per 30 giorni. L'urina e il siero saranno raccolti all'inizio, 15 e 30 giorni dopo l'inizio di Mucomyst e 30 giorni dopo l'interruzione di Mucomyst. Porzioni di sangue e urina verranno congelate e spedite a un laboratorio speciale per misurare le sostanze chimiche che determinano il livello di stress ossidativo. Le sostanze chimiche particolari che verranno testate sono isoprostane nelle urine e isoprostane, aconitasi, glutatione perossidasi e stress antiossidante totale nel sangue nel sangue. I test speciali saranno eseguiti dal laboratorio del Dr. Valyathan. A livello locale esamineremo sangue e urine per proteinuria e Fx renale.

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Raccolta dati:

Informazione demografica:

Peso, PA ad ogni visita:

Lista medica ricontrollata ad ogni visita:

Ad ogni visita:

Raccolta di sangue per diverse misure di stress ossidativo: il siero verrà congelato per essere successivamente inviato al laboratorio del Dr. Vallyathan.

Sangue per test di funzionalità renale

Spot urine protein/cr (proteinuria quantitativa) e anche per la misurazione dell'isoprostane

Risultato:

L'esito primario sarà la riduzione dei marcatori di stress ossidativo misurati nel siero come isoprostano, glutatione perossidasi, aconitasi e stress ossidante totale. L'esito secondario sarà la riduzione della proteinuria e il cambiamento della funzionalità renale durante il trattamento con Mucomyst.