Brug af mucomyst til at lindre oxidant stress hos diabetikere med proteinuri

Mucomyst (acetylcystein) til lindring af diabetisk nefropati

Hypotese:

Behandling med Mucomyst over flere måneder vil reducere oxidant-stresset og derved reducere proteinurien og udviklingen af ​​nyresvigt hos patienter med diabetisk nefropati.

Begrundelse:

Mucomyst eller Acetylcystein har nu vist sig at være gavnlig til at lindre radiokontrast-induceret akut nyresvigt i flere forskellige undersøgelser (ref 1). De gavnlige virkninger af Mucomyst skyldes højst sandsynligt dets antioxidative egenskaber. Oxidativ stress spiller en stor rolle i diabetisk komplikation, især ved diabetisk nefropati.

I et nyligt in vitro-studie forbedrede Acetylcystein de skadelige virkninger af albumin på dyrkede renale proksimale tubulære epitelceller. Murine proksimale tubulære celler blev behandlet med albumin (30 mg/ml medium) i forskellige tidsrum. Resultaterne viste, at albumin kunne aktivere Stat1 og Stat5 inden for 15 minutter i proksimale tubulære celler. Aktiveringen af ​​STAT'er blev for det meste medieret af Jak2 og krævede ingen proteinsyntese. Derudover forekom aktivering af Stat1 selv efter neutralisering af IFN-. Aktiveringen af ​​STAT'er blev hæmmet af N-acetyl-L-cystein, en forløber for glutathion og en reaktiv oxygenspecies (ROS) scavenger, og fluorescensaktiveret cellesorteringsanalyse viste opregulering af intracellulær ROS efter albuminoverbelastning, hvilket tyder på, at albumin per se kunne generere ROS i proksimale tubulære celler. Aktiveringen af ​​STAT'er skete ved hjælp af det ROS-genererende system, og især gennem det membranbundne NADPH-oxidasesystem. Reducerede aktiviteter af glutathionperoxidase og katalase kan også være ansvarlig for akkumulering af intracellulær ROS. Derfor kan ikke kun det ROS-genererende system, men også ROS-opfangningssystemet bidrage til induktionen af ​​ROS af albumin.

N-acetylcystein kan også svække forløbet af hepatorenalt syndrom, en renal vasokonstriktiv reaktion af ubestemt natur, der udvikler sig under fremskreden leversvigt. Denne effekt, vist i eksperimentelle omgivelser [9] og i en foreløbig klinisk rapport [10], kunne betyde en bedre bevarelse af leverfunktionen. Imidlertid kan direkte nyrebeskyttelsesmekanismer også spille en rolle i betragtning af den allestedsnærværende fordeling af acylaser, der katalyserer deacetyleringen af ​​NAC [11]. Faktisk tyder nyere undersøgelser på, at NAC kan øge intracellulær glutathion og lindre nyreiskæmi-reflow-skade [12-14], inferior vena cava-okklusion [15] eller nyreskade fra cis-platin [16], cyclosporin [17] og andre nefrotoksiske fornærmelser [18, 19]. NAC er blevet rapporteret for nylig for at forhindre radiokontrast nefropati hos højrisikopatienter [20]. Disse undersøgelser, udført i et klinisk forsøg uden foreløbige dyreforsøg, understreger sikkerheden ved oral NAC-administration.

Som nævnt ovenfor tilskrives mekanismen for NAC-relateret organbeskyttelse primært at opfange frie iltradikaler, enten direkte eller gennem stigende intracellulær glutathionkoncentration [3, 4]. Faktisk indikerer nedsat malonaldehydproduktion en svækkelse af membranskade fra oxygenfrie radikaler [3], men andre beskyttelsesmekanismer kan også spille en rolle [21]. Forbedret lokal mikrocirkulation kan være en væsentlig potentiel NAC-relateret organbeskyttende mekanisme. NAC blev rapporteret at øge papillær flow [22] og blev fundet at forbedre renal vasodilatation som reaktion på acetylcholin [15]. Således kan nogle af de beskyttende virkninger af NAC måske tilskrives forbedret glomerulær hæmodynamik eller til forebyggelse af hypoxisk tubulær skade via genoprettelse af ændret nyremikrocirkulation.

NAC forbedrer renal vasokonstriktion, en effekt, der synes at være medieret af andre mekanismer end prostaglandiner og nitrogenoxid

NAC havde været sikkert brugt i en stor gruppe af ESRD-patienter i over et år (600 mg dagligt gennem munden) i et prospektivt randomiseret forsøg. Gruppen behandlet med NAC havde reduktion i sammensatte kardiovaskulære endepunkter (18% vs. 47%) (Ref: Circulation2003,107:992). Tepel et al.)

Tilsvarende i en RCt af Alzheimer-patienter viste NAC-behandling i 6 måneder fordele i kognitive opgaver i behandlingsgruppen. (Ref: Neurology2001, 23: 57: Adair et al.)

Intravenøs injektion af NAC før dialyse øgede dialyseclearancen af ​​homocystein og forbedrede endotelfunktionen i en gruppe ESRD-patienter (Ref: Circulation 2003, 109: 369; Scholze et al.)

NAC-behandling viste sig også at have forstærkende effekt af de antihypertensive virkninger af ACE-hæmmere hos hypertensive patienter (Blood pressure 2002, 11:235; Barrios et al.)

I en anden RCT i en aldrende befolkning blev kronisk behandling med NAC set at forårsage et signifikant fald i plasma TNF-alfa og forbedre muskelstyrken. (Ref: J Mol MED 2003; 81: 118; Hauer et al.)

Protokol:

Alle patienter med diabetes og proteinuri på ethvert niveau vil være berettiget til undersøgelsen. Patienter, der er i dialyse, og som har kendt allergi over for Mucomyst, vil blive udelukket

Patienterne vil få Mucomyst 1000 mg gennem munden to gange dagligt i 30 dage. Urin og serum vil blive opsamlet i begyndelsen, 15 og 30 dage efter påbegyndelse af Mucomyst og 30 dage efter ophør med Mucomyst. Dele af blodet og urinen vil blive frosset og sendt til et særligt laboratorium for at måle de kemikalier, der bestemmer niveauet af oxidativt stress. De særlige kemikalier, der vil blive testet for, er isoprostan i urin og isoprostan, aconitase, glutathionperoxidase og total serum antioxidant stress i blodet. De særlige tests vil blive udført af Dr. Valyathans laboratorium. Lokalt vil vi teste blod og urin for proteinuri og nyre-Fx.

.

Dataindsamling:

Demografiske oplysninger:

Wt, BP ved hvert besøg:

Lægemiddellisten kontrolleres igen ved hvert besøg:

Ved hvert besøg:

Indsamling af blod til forskellige mål for oxidant-stress: Serum vil blive frosset for senere at blive sendt til Dr. Vallyathans laboratorium.

Blod til nyrefunktionstest

Spot urin protein/cr (kvantitativ proteinuri) og også til måling af isoprostan

Resultat:

Det primære resultat vil være reduktionen af ​​de målte oxidant-stressmarkører i serumet, såsom isoprostan, glutathionperoxidase, aconitase og total oxidant-stress. Sekundært resultat vil være reduktion af proteinuri og ændringen i nyrefunktionen under behandling med Mucomyst.