タンパク尿のある糖尿病患者の酸化ストレスを改善するためのムコミストの使用

糖尿病性腎症の改善のためのムコミスト（アセチルシステイン）

仮説：

数ヶ月にわたるムコミストによる治療は、酸化ストレスを軽減し、それによって糖尿病性腎症患者のタンパク尿と腎不全の進行を軽減します。

根拠:

ムコミストまたはアセチルシステインは、放射線造影剤による急性腎不全の改善に有益であることが、いくつかの異なる研究で発見されています (参考文献 1)。 酸化ストレスは、糖尿病性合併症、特に糖尿病性腎症において主要な役割を果たします。

最近の in vitro 研究では、アセチルシステインは、培養された腎近位尿細管上皮細胞に対するアルブミンの有害な影響を改善しました。 マウスの近位尿細管細胞をアルブミン (30 mg/ml 培地) でさまざまな時間処理しました。 結果は、アルブミンが近位尿細管細胞で 15 分以内に Stat1 と Stat5 を活性化できることを示しました。 STATの活性化は主にJak2によって媒介され、タンパク質合成を必要としませんでした。 さらに、IFN-αの中和後でもStat1の活性化が起こった。 STATの活性化は、グルタチオンの前駆体であり活性酸素種（ROS）スカベンジャーであるN-アセチル-L-システインによって阻害され、蛍光活性化セルソーター分析は、アルブミン過負荷後の細胞内ROSのアップレギュレーションを示し、アルブミン自体が近位尿細管細胞でROSを生成できます。 STATの活性化は、ROS生成システムを介して、特に膜結合NADPHオキシダーゼシステムを介して発生しました。 グルタチオン ペルオキシダーゼとカタラーゼの活性の低下も、細胞内 ROS の蓄積に関与している可能性があります。 したがって、ROS 生成システムだけでなく、ROS 捕捉システムもアルブミンによる ROS の誘導に寄与している可能性があります。

N-アセチルシステインはまた、進行した肝不全の間に発生する不確定な性質の腎血管収縮反応である肝腎症候群の経過を軽減する可能性があります。 実験設定[9]および予備臨床報告[10]で示されているこの効果は、肝機能のより良い保存を意味する可能性があります. しかし、NAC の脱アセチル化を触媒するアシラーゼが遍在的に分布していることを考慮すると、直接的な腎保護メカニズムも役割を果たしている可能性があります [11]。 実際、最近の研究では、NAC が細胞内グルタチオンを増加させ、腎虚血逆流損傷 [12-14]、下大静脈閉塞 [15]、またはシスプラチン [16]、シクロスポリン [17] などによる腎障害を改善する可能性があることが示唆されています。腎毒性の侮辱[18、19]。 NAC は最近、高リスク患者の造影剤腎症を予防することが報告されています [20]。 動物での予備実験なしに臨床試験で実施されたこれらの研究は、経口NAC投与の安全性を強調しています.

前述のように、NAC 関連の臓器保護のメカニズムは、主に、直接または細胞内グルタチオン濃度の増加による酸素フリーラジカルの除去に起因します [3, 4]。 実際、マロンアルデヒド産生の減少は、酸素フリーラジカルによる膜損傷の減衰を示しています [3] が、他の保護メカニズムも同様に役割を果たす可能性があります [21]。 改善された局所微小循環は、主要な潜在的な NAC 関連臓器保護メカニズムである可能性があります。 NACは乳頭の流れを増強することが報告されており[22]、アセチルコリンに反応して腎血管拡張を改善することがわかった[15]。 したがって、おそらく NAC の保護効果の一部は、改善された糸球体血行動態、または変化した腎微小循環の回復による低酸素尿細管損傷の防止に起因する可能性があります。

NACは、プロスタグランジンおよび一酸化窒素以外のメカニズムによって媒介されると思われる効果である腎血管収縮を改善します

NAC は、プロスペクティブ無作為化試験で、大規模な ESRD 患者グループに 1 年以上 (600 mg を 1 回 2 回) 安全に使用されてきました。 NAC で治療されたグループでは、複合心血管エンドポイントが減少しました (18% 対 47%) (参照: Circulation2003,107: 992 . テペルら）

同様に、アルツハイマー患者の RCt では、6 か月間の NAC 治療により、治療群の認知課題に効果が見られました。 (参照: Neurology2001, 23: 57: Adair et al )

透析前の NAC の静脈内注射は、ホモシステインの透析クリアランスを増加させ、ESRD 患者のグループの内皮機能を改善しました (Ref: Circulation 2003, 109: 369; Scholze et al )。

NAC 治療は、高血圧患者における ACE 阻害剤の降圧効果を増強する効果があることも判明しました ( Blood pressure 2002, 11:235; Barrios et al )。

高齢者集団における別の RCT では、NAC による慢性的な治療は、血漿 TNF-α の有意な減少を引き起こし、筋力を改善することが見られました。 (参照: J Mol MED 2003; 81: 118; Hauer et al.)

プロトコル：

あらゆるレベルの糖尿病およびタンパク尿を有するすべての患者は、研究の対象となります。 透析を受けており、ムコミストに対するアレルギーがあることがわかっている患者は除外されます

患者は、Mucomyst 1000 mg を 1 日 2 回、30 日間経口摂取します。 尿と血清は、ムコミストを開始してから 15 日目と 30 日目、ムコミストを中止してから 30 日目に採取されます。 血液と尿の一部は凍結され、酸化ストレスのレベルを決定する化学物質を測定するために特別な研究所に郵送されます。 テストされる特定の化学物質は、尿中のイソプロスタンと、血液中のイソプロスタン、アコニターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、および総血清抗酸化ストレスです. 特別なテストは、Valyathan 博士の研究室で行われます。 現地で、タンパク尿と腎臓 Fx について血液と尿を検査します。

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データ収集：

人口統計情報:

訪問ごとの重量、血圧:

訪問ごとに再チェックされるメッドリスト：

毎回の訪問時:

酸化ストレスのさまざまな測定のための血液の収集: 血清は凍結され、後でヴァリヤサン博士の研究室に送られます。

腎機能検査用血液

尿タンパク/cr (定量的タンパク尿) のスポットおよびイソプロスタンの測定

結果：

主な結果は、イソプロスタン、グルタチオンペルオキシダーゼ、アコニターゼ、総酸化ストレスなどの血清中の測定された酸化ストレスマーカーの減少です。 副次的な結果は、ムコミストによる治療中のタンパク尿の減少と腎機能の変化です。