Использование мукомиста для улучшения окислительного стресса у диабетиков с протеинурией

Мукомист (ацетилцистеин) для облегчения диабетической нефропатии

Гипотеза:

Лечение Мукомистом в течение нескольких месяцев уменьшит оксидантный стресс и тем самым уменьшит протеинурию и прогрессирование почечной недостаточности у пациентов с диабетической нефропатией.

Обоснование:

Мукомист или ацетилцистеин в настоящее время признаны полезными для облегчения острой почечной недостаточности, вызванной радиоконтрастом, в нескольких различных исследованиях (ссылка 1). Положительные эффекты мукомиста, скорее всего, связаны с его антиоксидантными свойствами. Окислительный стресс играет важную роль в осложнениях диабета, особенно при диабетической нефропатии.

В недавнем исследовании in vitro ацетилцистеин ослаблял вредное воздействие альбумина на культивируемые эпителиальные клетки проксимальных канальцев почек. Клетки проксимальных канальцев мышей обрабатывали альбумином (30 мг/мл среды) в течение различных периодов времени. Результаты показали, что альбумин может активировать Stat1 и Stat5 в течение 15 минут в клетках проксимальных канальцев. Активация STAT в основном опосредуется Jak2 и не требует синтеза белка. Кроме того, активация Stat1 происходила даже после нейтрализации IFN-. Активация STAT была ингибирована N-ацетил-L-цистеином, предшественником глутатиона и поглотителем активных форм кислорода (АФК), а анализ флуоресцентно-активированного сортировщика клеток показал активацию внутриклеточных АФК после перегрузки альбумином, предполагая, что альбумин сам по себе может генерировать АФК в клетках проксимальных канальцев. Активация STAT происходила через систему генерации АФК, особенно через мембраносвязанную систему НАДФН-оксидазы. Снижение активности глутатионпероксидазы и каталазы также может быть причиной накопления внутриклеточных АФК. Следовательно, не только система генерации АФК, но и система удаления АФК может способствовать индукции АФК альбумином.

N-ацетилцистеин также может ослаблять течение гепаторенального синдрома, почечной вазоконстрикторной реакции неопределенного характера, развивающейся при выраженной печеночной недостаточности. Этот эффект, показанный в экспериментальных условиях [9] и в предварительном клиническом отчете [10], может означать лучшее сохранение функции печени. Однако могут играть роль и прямые защитные механизмы почек, учитывая повсеместное распространение ацилаз, катализирующих деацетилирование NAC [11]. Действительно, недавние исследования показывают, что NAC может повышать уровень внутриклеточного глутатиона и облегчать повреждение почек при ишемии-отливе [12-14], окклюзии нижней полой вены [15] или повреждении почек от цис-платина [16], циклоспорина [17] и других препаратов. нефротоксические инсульты [18, 19]. Недавно сообщалось, что NAC предотвращает радиоконтрастную нефропатию у пациентов с высоким риском [20]. Эти исследования, проведенные в рамках клинических испытаний без предварительных экспериментов на животных, подчеркивают безопасность перорального введения NAC.

Как указано выше, механизм защиты органов, связанный с NAC, в первую очередь связан с удалением свободных радикалов кислорода либо напрямую, либо за счет увеличения внутриклеточной концентрации глутатиона [3, 4]. Действительно, снижение продукции малонового альдегида указывает на ослабление повреждения мембран свободными кислородными радикалами [3], но могут играть роль и другие защитные механизмы [21]. Улучшение локальной микроциркуляции может быть основным потенциальным органозащитным механизмом, связанным с NAC. Сообщалось, что NAC увеличивает папиллярный кровоток [22] и улучшает почечную вазодилатацию в ответ на ацетилхолин [15]. Таким образом, возможно, некоторые из защитных эффектов NAC можно объяснить улучшением клубочковой гемодинамики или предотвращением гипоксического повреждения канальцев за счет восстановления измененной почечной микроциркуляции.

NAC уменьшает почечную вазоконстрикцию, эффект, который, по-видимому, опосредован механизмами, отличными от простагландинов и оксида азота.

NAC безопасно использовался в большой группе пациентов с терминальной почечной недостаточностью в течение более одного года (600 мг два раза в день внутрь) в проспективном рандомизированном исследовании. Группа, получавшая NAC, имела снижение комбинированных сердечно-сосудистых конечных точек (18% против 47%) (Ref: Circulation2003, 107: 992. Тепель и др.)

Точно так же в РКИ пациентов с болезнью Альцгеймера лечение NAC в течение 6 месяцев показало улучшение когнитивных задач в группе лечения. (Ссылка: Neurology2001, 23:57: Adair et al.)

Внутривенная инъекция NAC перед диализом увеличивала диализный клиренс гомоцистеина и улучшала функцию эндотелия в группе пациентов с терминальной почечной недостаточностью (Ref: Circulation 2003, 109: 369; Scholze et al.)

Также было обнаружено, что лечение NAC потенцирует антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ у пациентов с гипертонической болезнью (Blood pressure 2002, 11:235; Barrios et al.)

В другом РКИ у стареющей популяции длительное лечение NAC вызывало значительное снижение уровня ФНО-альфа в плазме и улучшало мышечную силу. (Ссылка: J Mol MED 2003; 81: 118; Hauer et al.)

Протокол:

Все пациенты с диабетом и протеинурией любого уровня будут иметь право на участие в исследовании. Пациенты, находящиеся на диализе и имеющие аллергию на Мукомист, будут исключены.

Пациенты будут получать Мукомист по 1000 мг перорально два раза в день в течение 30 дней. Мочу и сыворотку собирают в начале, через 15 и 30 дней после начала приема Мукомиста и через 30 дней после прекращения приема Мукомиста. Порции крови и мочи будут заморожены и отправлены по почте в специальную лабораторию для измерения химических веществ, определяющих уровень окислительного стресса. Конкретные химические вещества, которые будут проверены, - это изопростан в моче и изопростан, аконитаза, глутатионпероксидаза и общий антиоксидантный стресс в сыворотке крови. Специальные тесты будут проведены в лаборатории доктора Вальятана. На месте будем анализировать кровь и мочу на протеинурию и почечный Fx.

.

Сбор информации:

Демографическая информация:

Масса тела, АД при каждом посещении:

Список медицинских препаратов перепроверяется при каждом посещении:

При каждом посещении:

Сбор крови для различных показателей оксидантного стресса: сыворотка будет заморожена, чтобы позже отправить ее в лабораторию доктора Вальятана.

Кровь для исследования функции почек

Белок/кр мочи пятно (количественная протеинурия), а также для измерения изопростана

Исход:

Первичным результатом будет снижение измеренных маркеров оксидантного стресса в сыворотке, таких как изопростан, глутатионпероксидаза, аконитаза и общий оксидантный стресс. Вторичным результатом будет уменьшение протеинурии и изменение функции почек во время лечения Мукомистом.