Zastosowanie Mucomyst w celu złagodzenia stresu oksydacyjnego u diabetyków z białkomoczem

Mucomyst (acetylocysteina) do łagodzenia nefropatii cukrzycowej

Hipoteza:

Leczenie produktem Mucomyst przez kilka miesięcy zmniejszy stres oksydacyjny, a tym samym zmniejszy białkomocz i postęp niewydolności nerek u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Racjonalne uzasadnienie:

W kilku różnych badaniach stwierdzono, że Mucomyst lub acetylocysteina są korzystne w łagodzeniu ostrej niewydolności nerek wywołanej kontrastem radiowym (ref 1). Korzystne działanie Mucomyst wynika najprawdopodobniej z jego właściwości przeciwutleniających. Stres oksydacyjny odgrywa główną rolę w powikłaniach cukrzycy, zwłaszcza w nefropatii cukrzycowej.

W niedawnym badaniu in vitro acetylocysteina złagodziła szkodliwy wpływ albuminy na hodowane komórki nabłonka proksymalnych kanalików nerkowych. Mysie komórki kanalików proksymalnych traktowano albuminą (pożywka 30 mg/ml) przez różne okresy czasu. Wyniki pokazały, że albumina może aktywować Stat1 i Stat5 w ciągu 15 minut w proksymalnych komórkach kanalików. Aktywacja STAT odbywała się głównie za pośrednictwem Jak2 i nie wymagała syntezy białek. Ponadto aktywacja Stat1 nastąpiła nawet po neutralizacji IFN-. Aktywacja STAT była hamowana przez N-acetylo-L-cysteinę, prekursor glutationu i zmiatacz reaktywnych form tlenu (ROS), a analiza sortera komórek aktywowana fluorescencją wykazała regulację w górę wewnątrzkomórkowych RFT po przeciążeniu albuminą, co sugeruje, że albumina per se może generować RFT w proksymalnych komórkach kanalików. Aktywacja STAT nastąpiła za pośrednictwem układu generującego ROS, a zwłaszcza poprzez związany z błoną układ oksydazy NADPH. Zmniejszona aktywność peroksydazy glutationowej i katalazy może być również odpowiedzialna za gromadzenie się wewnątrzkomórkowych ROS. Stąd nie tylko system generujący ROS, ale także system wychwytujący ROS może przyczyniać się do indukcji ROS przez albuminę.

N-acetylocysteina może również łagodzić przebieg zespołu wątrobowo-nerkowego, nerkowej reakcji zwężania naczyń o nieokreślonym charakterze, która rozwija się w zaawansowanej niewydolności wątroby. Efekt ten, wykazany w warunkach eksperymentalnych [9] oraz we wstępnym raporcie klinicznym [10], może sugerować lepsze zachowanie funkcji wątroby. Jednak bezpośrednie mechanizmy ochronne nerek mogą również odgrywać pewną rolę, biorąc pod uwagę wszechobecną dystrybucję acylaz, które katalizują deacetylację NAC [11]. Rzeczywiście, ostatnie badania sugerują, że NAC może zwiększać wewnątrzkomórkowy glutation i łagodzić uszkodzenie niedokrwienno-reflowowe nerek [12-14], niedrożność żyły głównej dolnej [15] lub uszkodzenie nerek przez cis-platynę [16], cyklosporynę [17] i inne urazy nefrotoksyczne [18, 19]. Ostatnio doniesiono, że NAC zapobiega nefropatii po zastosowaniu kontrastu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka [20]. Badania te, przeprowadzone w ramach próby klinicznej bez wstępnych doświadczeń na zwierzętach, podkreślają bezpieczeństwo doustnego podawania NAC.

Jak stwierdzono powyżej, mechanizm ochrony narządów związanych z NAC przypisuje się przede wszystkim wychwytywaniu wolnych rodników tlenowych, bezpośrednio lub poprzez zwiększanie wewnątrzkomórkowego stężenia glutationu [3, 4]. Rzeczywiście, zmniejszona produkcja aldehydu malonowego wskazuje na osłabienie uszkodzenia błony przez wolne rodniki tlenowe [3], ale rolę mogą odgrywać również inne mechanizmy ochronne [21]. Poprawa lokalnego mikrokrążenia może być głównym potencjalnym mechanizmem ochronnym narządów związanym z NAC. Stwierdzono, że NAC zwiększa przepływ brodawkowy [22] i poprawia rozszerzenie naczyń nerkowych w odpowiedzi na acetylocholinę [15]. Tak więc być może niektóre z ochronnych efektów NAC można przypisać poprawie hemodynamiki kłębuszków nerkowych lub zapobieganiu niedotlenieniu uszkodzenia kanalików poprzez przywrócenie zmienionego mikrokrążenia nerkowego.

NAC łagodzi skurcz naczyń nerkowych, efekt, w którym pośredniczą mechanizmy inne niż prostaglandyny i tlenek azotu

NAC był bezpiecznie stosowany w dużej grupie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek przez ponad rok (600 mg dwa razy doustnie) w prospektywnym badaniu z randomizacją. W grupie leczonej NAC odnotowano zmniejszenie złożonych punktów końcowych sercowo-naczyniowych (18% vs 47%) (Ref: Circulation2003, 107: 992). Tepel i in.)

Podobnie w RCt pacjentów z chorobą Alzheimera leczenie NAC przez 6 miesięcy wykazało korzyści w zadaniach poznawczych w grupie leczonej. (Ref: Neurology2001, 23:57: Adair i wsp.)

Dożylne wstrzyknięcie NAC przed dializą zwiększyło dializacyjny klirens homocysteiny i poprawiło funkcję śródbłonka w grupie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (Ref: Circulation 2003, 109: 369; Scholze i in.)

Stwierdzono również, że leczenie NAC nasila działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE u pacjentów z nadciśnieniem (Blood pressure 2002, 11:235; Barrios i in.)

W innym RCT w starzejącej się populacji zaobserwowano, że przewlekłe leczenie NAC powodowało znaczny spadek TNF-alfa w osoczu i poprawiało siłę mięśni. (Ref: J Mol MED 2003; 81: 118; Hauer i in.)

Protokół:

Do badania kwalifikowani będą wszyscy pacjenci z cukrzycą i białkomoczem na dowolnym poziomie. Pacjenci poddawani dializie, u których stwierdzono alergię na Mucomyst, zostaną wykluczeni

Pacjenci będą otrzymywać Mucomyst 1000 mg doustnie dwa razy dziennie przez 30 dni. Mocz i surowica będą pobierane na początku, po 15 i 30 dniach od rozpoczęcia stosowania Mucomyst oraz 30 dni po zaprzestaniu stosowania Mucomyst. Porcje krwi i moczu zostaną zamrożone i wysłane do specjalnego laboratorium w celu zmierzenia substancji chemicznych określających poziom stresu oksydacyjnego. Konkretne substancje chemiczne, które zostaną przetestowane, to izoprostan w moczu i izoprostan, akonitaza, peroksydaza glutationowa i całkowity stres antyoksydacyjny w surowicy we krwi. Specjalne testy zostaną wykonane przez laboratorium dr Valyathana. Lokalnie będziemy badać krew i mocz pod kątem białkomoczu i nerek Fx.

.

Gromadzenie danych:

Informacje demograficzne:

Wt, BP przy każdej wizycie:

Lista leków ponownie sprawdzana przy każdej wizycie:

Przy każdej wizycie:

Pobranie krwi do różnych pomiarów stresu oksydacyjnego: surowica zostanie zamrożona i wysłana później do laboratorium doktora Vallyathana.

Krew do badania czynności nerek

Wykrywanie białka/cr w moczu (ilościowy białkomocz), a także do pomiaru izoprostanu

Wynik:

Głównym rezultatem będzie zmniejszenie zmierzonych markerów stresu oksydacyjnego w surowicy, takich jak izoprostan, peroksydaza glutationowa, akonitaza i całkowity stres oksydacyjny. Drugorzędowym rezultatem będzie zmniejszenie białkomoczu i zmiana czynności nerek podczas leczenia produktem Mucomyst.