Remisní indukční terapie a rizikově orientovaná poststremisní strategie u dospělých s akutní myeloidní leukémií (AML)
Studie fáze III v AML srovnávající indukci remise standardních dávek vs vysokých dávek a v rámci rizikově orientované poststremisní strategie autologní transplantaci krevních kmenových buněk vs. vícecyklový vysokodávkový program podporovaný krevními kmenovými buňkami
Studie byla vytvořena s cílem posoudit:
- Indukční terapie remise se standardní dávkou versus vysokou dávkou. Standardní chemoterapie ICE vs. sekvenční vysoká dávka cytarabinu s vhodnými podpůrnými/profylaktickými opatřeními, následovaná morfologickým, cytogenetickým a molekulárním monitorováním remise.
Postremisní terapie zaměřená na riziko: pacienti s HR budou elektivně podrobeni alogenní transplantaci kmenových buněk (allo-SCT), kdykoli to bude možné (příbuzný/nepříbuzný dárce/pupečníková krev; ablativní/neablativní úprava podle národních a místních protokolů a směrnic) . Za předpokladu, že bylo dříve odebráno dostatečné množství krevních kmenových buněk (>2x10e6/kg klastr diferenciace 34 buněk), budou SR pacienti a pacienti s HR vyloučení z allo-SCT a ve věku 65 let nebo méně randomizováni do: myeloablativní autologní transplantace krevních kmenových buněk vs. myeloablativní, multicyklická terapie na bázi autologních krevních kmenových buněk s vysokými dávkami cytarabinu.
- Pacienti s HR/SR, kteří nemohou být randomizováni z důvodu nedostatečného výtěžku krevních kmenových buněk, budou dostávat konsolidaci středních dávek; pacienti ve věku >65 let budou léčeni terapií přizpůsobenou věku.
Přehled studie
Detailní popis
AML dospělých je obtížně léčitelná nemoc z biologických i terapeutických důvodů. Většina pacientů je ve věku >50 let a/nebo má komorbidní stavy a/nebo vykazuje vysoce rizikové rysy související s AML (nízké riziko, cytogenetika, předchozí myelodysplazie, sekundární AML). To má za následek neuspokojivou odpověď na konvenční terapii první linie a znesnadňuje použití nejúčinnějších možností konsolidace po remisi (allo-SCT u mladších pacientů s HR rysy, autologní transplantace krevních kmenových buněk a terapie na bázi cytarabinu ve vysokých dávkách zbytek).
V předchozí fázi II nekontrolované studie NILG (registrované NCT 00400637) byla přijata dvoukroková indukce zvyšující intenzitu za účelem optimalizace výsledků indukce. 51 % případů rezistentních na ICE reagovalo na záchranný režim, bez ohledu na třídu rizika. Ve stejné studii museli být všichni pacienti s HR posláni k aloštěpu, zatímco SR pacienti (podle klinicko-cytogenetických kritérií) měli podstoupit až tři cykly s vysokými dávkami cytarabinu, z nichž každý byl podpořen fixním množstvím autologního krevního kmene buněk (1-2x10e6/kg buněk Cluster of Differentiation 34), aby se minimalizovala rizika myelosuprese související s vysokými dávkami cytarabinu a aby se zvýšila intenzita léčby snížením mezicyklových zpoždění. DFS bylo 41 % po 5 letech, 58 % u SR pacientů ve věku < 55 let, 47 % u SR pacientů ve věku > 55 let a 47 % u HR pacientů s identifikovatelným dárcem. Během pancytopenické fáze nedošlo k žádnému úmrtí souvisejícímu s léčbou u 118 pacientů, kteří dostávali 299 cyklů s vysokými dávkami cytarabinu s podporou krevních kmenových buněk.
Tyto skutečnosti vedly k této studii, ve které 1) vysokodávková indukce dříve používaná jako záchranná léčba je přímo srovnávána se standardní ICE chemoterapií a 2) multicyklický vysokodávkový cytarabinový program s podporou krevních kmenových buněk je přímo srovnáván se standardní autologní krví transplantace kmenových buněk.
NÁHODNÝ 1. CYKLUS 1
- Standardní ICE (všechna léčiva IV cestou): idarubicin 12 mg/m2/d v dd 1-3, cytarabin 100 mg/m2/d na dd 1-7, etoposid 100 mg/m2/d na dd 1-5, G -CSF od d 11.
- Vysoké dávky sekvenční (všechna léčiva IV cestou): cytarabin 2* g/m2/den dd 1-2 a 8-9, idarubicin 18 mg/m2/d dd 3 a 10, G-Colony Stimulating Factory (G -CSF) od d 11. *1 g/m2 u křehkých pacientů ve věku 60-65 let a u všech ve věku >65 let.
CYKLUS 2 (pokud bylo dosaženo CR po cyklu 1): Standardní IC: idarubicin 10 mg/m2/d v dd 1-3, cytarabin 100 mg/m2/d v dd 1-7, G-CSF.
CYKLUS 3: Střední dávka cytarabinu 1 g/m2/den dd 1-4 následovaná G-CSF a odběrem kmenových buněk (1-2x10e6/kg CD34+ buněk ve třech samostatných sáčcích)
ALLO-SCT (Alogenní transplantace kmenových buněk): Všichni pacienti s HR jsou způsobilí pro allo-SCT jako první terapeutickou možnost. Procedura Allo-SCT: jakýkoli typ podle místních protokolů/pokynů.
NÁHODNĚ 2
Všichni SR pacienti a HR pacienti vyloučení z allo-SCT:
- Autologní transplantace krevních kmenových buněk po režimu BU-CY2 (Busulfan 0,8 mg/kg IV v dd -8 až -5, Cy 60 mg/kg/d v dd -4 až -3, autoštěp v d 0 (2-6x10e6/kg CD34+ buňky) a G-CSF od d +1.
- Vícecyklová terapie podporovaná autologními krevními kmenovými buňkami (x3, měsíčně) s cytarabinem 2 g/m2/den 1.-5. dd, idarubicinem 8 mg/m2/d. 1.-2. den, autoštěpem 6. den (1-2x10e6/kg CD34+ buňky) a G-CSF ze dne 8.
Pacienti vyloučení z Random 2 i z allo-SCT dostávají oslabenou, nepodloženou konsolidaci s 1-2 cykly se střední dávkou cytarabinu. Pacienti ve věku >65 let jsou vyloučeni z Random 2.
KLASIFIKACE RIZIKA Klasifikace cytogenetického rizika je založena na kritériích MRC/ECOG-SWOG/CALGB (třídy cytogenetického rizika: příznivé, normální/střední, nepříznivé, jiné, neznámé); Klasifikace klinického rizika je založena na vybraných diagnostických kritériích a odpovědi na chemoterapeutický cyklus 1. Konečný model rizika integruje cytogenetické a klinické riziko tak, aby zahrnoval dvě široké třídy rizika (SR a HR).
- Standardní riziko (SR): příznivá cytogenetika, CR dosaženo po 1. cyklu; nebo normální/intermediární cytogenetika, CR dosažená po 1. cyklu, nedostatek vysoce rizikových charakteristik.
- Vysoké riziko (HR): nepříznivá cytogenetika; nebo normální/intermediární cytogenetika s jakoukoli vysoce rizikovou charakteristikou (WBC >50x10e9/l,FAB M0,6,7 nebo odpovídající WHO, sekundární AML, AML spojená s myelodysplastickým syndromem (MDS), hepatosplenomegalie, mutace FLT3, CR), které nebylo dosaženo cyklu, perzistující cytogenetická abnormalita v CR), nebo jiná/neznámá cytogenetika.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Brescia, Itálie
- Ospedale Spedali Civili di Brescia
-
Cremona, Itálie
- Istituti Ospitalieri
-
Varese, Itálie
- Ospedale di Circolo di Varese
-
-
AL
-
Alessandria, AL, Itálie
- Dipartimento di Ematologia e Medicina Trasfusionale - Azienda Osp. Nazionale Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
-
-
BG
-
Bergamo, BG, Itálie
- USC Ematologia Azienda Papa Giovanni XXIII
-
-
Bz
-
Bolzano, Bz, Itálie
- Ospedale Generale di Bolzano
-
-
CN
-
Cuneo, CN, Itálie
- S.C. Ematologia - Azienda Ospedaliera S.Croce e Carle
-
-
FI
-
Firenze, FI, Itálie
- Ematologia - AOU Careggi
-
-
MI
-
Milano, MI, Itálie
- Ematologia e TMO - Ospedale San Raffaele
-
Milano, MI, Itálie
- Ematologia Centro TMO - Fondazione IRCSS Ospedale Maggiore
-
Milano, MI, Itálie
- Istituto Nazionale dei Tumori
-
Monza, MI, Itálie
- Ematologia - TMO - Ospedale San Gerardo
-
-
Milano
-
Rozzano, Milano, Itálie
- Istituto Clinico Humanitas
-
-
TO
-
Torino, TO, Itálie
- A.O.U San Giovanni Battista-Divisione Ematologica dell'Università
-
Torino, TO, Itálie
- Ematologia 2 - Osp. Molinette San Giovanni Battista
-
Torino, TO, Itálie
- Ospedale Mauriziano
-
-
Venezia
-
Mestre, Venezia, Itálie
- Ospedale dell'Angelo
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria zařazení (náhodné 1):
- Věk 16+ let
- Diagnóza neléčené (nebo pouze hydroxyurea/cyklofosfamid) akutní myeloidní leukémie (AML, včetně myeloidního sarkomu) nebo vysoce rizikové myelodysplazie (RAEB-2), buď de novo nebo po předchozí hematologické poruše, nebo sekundárně po chemoradioterapii jiného nádoru
- Podepsaný informovaný souhlas
- Adekvátní odběr vzorků pro úplnou cytologickou, cytochemickou, cytogenetickou a imunobiologickou charakterizaci onemocnění podle revidovaných kritérií FAB, EGIL a WHO
- Stav výkonnosti ECOG 0-2 nebo reverzibilní skóre ECOG 3 po intenzivní péči o komplikace.
Kritéria vyloučení:
- Diagnóza akutní promyelocytární leukémie
- Preexistující, nekontrolovaná patologie, jako je srdeční onemocnění (městnavé/ischemické, akutní infarkt myokardu během posledních 3 měsíců, neléčitelné arytmie, NYHA třídy III a IV), závažné onemocnění jater se sérovým bilirubinem >3 mg/dl a/nebo ALT > 3x horní normální hranice (pokud nelze přičíst AML), poruchu funkce ledvin se sérovým kreatininem >2 mg/dl (pokud nelze přičíst AML) a těžkou neuropsychiatrickou poruchu, která zhoršuje schopnost pacienta porozumět a podepsat informovaný souhlas nebo se s tím vyrovnat se zamýšleným léčebným plánem
- Známá HIV pozitivní sérologie
- Jiné aktivní hematologické nebo nehematologické nádory s očekávanou délkou života <1 rok
- Těhotenství (plodným ženám bude doporučeno, aby během léčby neotěhotněly; a mužským pacientům, aby přijali antikoncepční metody)
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: A
Rameno A indukce remise je s konvenčním chemoterapeutickým cyklem ("ICE": idarubicin, standardní dávka cytarabinu, etoposid)
|
Rameno A: použití standardní dávky cytosinarabinosidu (100 mg/m2/den iv. ve dnech 1-7) ve spojení s idarubicinem a etoposidem. Rameno B: použití vysokých dávek cytosinarabinosidu (1000-2000 mg/m2/den podle věku +/-65 let iv. ve dnech 1-2 a 8-9) ve spojení s idarubicinem.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: B
Remisní indukční terapie sekvenčním režimem s vysokými dávkami cytarabinu (HD-Ara-C, idarubicin)
|
Rameno A: použití standardní dávky cytosinarabinosidu (100 mg/m2/den iv. ve dnech 1-7) ve spojení s idarubicinem a etoposidem. Rameno B: použití vysokých dávek cytosinarabinosidu (1000-2000 mg/m2/den podle věku +/-65 let iv. ve dnech 1-2 a 8-9) ve spojení s idarubicinem.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Indukce remise (R1): Míra kompletní remise (CR) po cyklu 1
Časové okno: 30 dní po zahájení chemoterapie.
|
30 dní po zahájení chemoterapie.
|
|
Konsolidace remise (R2): Délka remise (DFS, přežití bez onemocnění)
Časové okno: 5 let
|
5 let
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
R1: ČR s neúplným hematologickým zotavením
Časové okno: 30 dní po zahájení chemoterapie
|
30 dní po zahájení chemoterapie
|
|
R1: Kompletní cytogenetická remise
Časové okno: 30 dní po zahájení chemoterapie
|
30 dní po zahájení chemoterapie
|
|
R1: Smrt související s léčbou (TRD)
Časové okno: 2 měsíce
|
2 měsíce
|
|
R2: Celkové přežití (OS)
Časové okno: 5 let
|
5 let
|
|
Délka remise a kumulativní výskyt relapsu
Časové okno: 5 let
|
5 let
|
|
Smrt související s léčbou
Časové okno: 5 let
|
5 let
|
|
Kvalita života
Časové okno: 1 rok a 3 roky
|
1 rok a 3 roky
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Renato Bassan, MD, Norther Italy Leukemia Group
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Caprioli C, Lussana F, Salmoiraghi S, Cavagna R, Buklijas K, Elidi L, Zanghi' P, Michelato A, Delaini F, Oldani E, Intermesoli T, Grassi A, Gianfaldoni G, Mannelli F, Ferrero D, Audisio E, Terruzzi E, De Paoli L, Cattaneo C, Borlenghi E, Cavattoni I, Tajana M, Scattolin AM, Mattei D, Corradini P, Campiotti L, Ciceri F, Bernardi M, Todisco E, Cortelezzi A, Falini B, Pavoni C, Bassan R, Spinelli O, Rambaldi A. Clinical significance of chromatin-spliceosome acute myeloid leukemia: a report from the Northern Italy Leukemia Group (NILG) randomized trial 02/06. Haematologica. 2021 Oct 1;106(10):2578-2587. doi: 10.3324/haematol.2020.252825.
- Gianfaldoni G, Mannelli F, Intermesoli T, Bencini S, Giupponi D, Farina G, Cutini I, Bonetti MI, Masciulli A, Audisio E, Ferrero D, Pavoni C, Scattolin AM, Bosi A, Rambaldi A, Bassan R. Early peripheral clearance of leukemia-associated immunophenotypes in AML: centralized analysis of a randomized trial. Blood Adv. 2020 Jan 28;4(2):301-311. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000406.
- Bassan R, Intermesoli T, Masciulli A, Pavoni C, Boschini C, Gianfaldoni G, Marmont F, Cavattoni I, Mattei D, Terruzzi E, De Paoli L, Cattaneo C, Borlenghi E, Ciceri F, Bernardi M, Scattolin AM, Todisco E, Campiotti L, Corradini P, Cortelezzi A, Ferrero D, Zanghi P, Oldani E, Spinelli O, Audisio E, Cortelazzo S, Bosi A, Falini B, Pogliani EM, Rambaldi A. Randomized trial comparing standard vs sequential high-dose chemotherapy for inducing early CR in adult AML. Blood Adv. 2019 Apr 9;3(7):1103-1117. doi: 10.1182/bloodadvances.2018026625.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Leukémie
- Leukémie, myeloidní
- Leukémie, myeloidní, akutní
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Antivirová činidla
- Antimetabolity, Antineoplastika
- Antimetabolity
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Cytarabin
Další identifikační čísla studie
- NILG-AML 02/06
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .