Een remissie-inductietherapie en risicogerichte post-remissiestrategie voor acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen

Volwassen AML is een moeilijk te behandelen ziekte vanwege zowel biologische als therapeutische redenen. De meeste patiënten zijn ouder dan 50 jaar en/of hebben comorbide aandoeningen en/of vertonen risicovolle AML-gerelateerde kenmerken (laag risico, cytogenetica, eerdere myelodysplasie, secundaire AML). Dit resulteert in een onbevredigende respons op conventionele eerstelijnstherapie en maakt het moeilijk om de meest effectieve consolidatieopties na remissie toe te passen (allo-SCT bij jongere patiënten met HR-kenmerken, autologe bloedstamceltransplantatie en hooggedoseerde cytarabine-gebaseerde therapie bij het overblijfsel).

In een eerdere fase II ongecontroleerde NILG-studie (geregistreerd NCT 00400637) werd een tweestaps toenemende intensiteitsinductie toegepast om de inductieresultaten te optimaliseren. 51% van de ICE-refractaire gevallen reageerden op het bergingsregime, ongeacht de risicoklasse. In dezelfde studie moesten alle HR-patiënten naar allotransplantatie worden gestuurd, terwijl SR-patiënten (volgens klinisch-cytogenetische criteria) maximaal drie hooggedoseerde cycli op basis van cytarabine moesten krijgen, elk ondersteund door een vaste hoeveelheid autologe bloedstammen. cellen (1-2x10e6/kg Cluster of Differentiation 34 cellen cellen), om de risico's van hoge dosis cytarabine-gerelateerde myelosuppressie te minimaliseren en om de behandelingsintensiteit te verhogen door vertragingen tussen cycli te verminderen. DFS was 41% na 5 jaar, 58% bij SR-patiënten van <55 jaar, 47% bij SR-patiënten van >55 jaar en 47% bij HR-patiënten met een identificeerbare donor. Er vond geen behandelingsgerelateerd overlijden plaats tijdens de pancytopenische fase bij 118 patiënten die 299 door bloedstamcellen ondersteunde cycli met hoge doses cytarabine kregen.

Deze feiten leidden tot de huidige studie, waarin 1) hoge-dosis inductie die voorheen werd gebruikt als berging direct wordt vergeleken met standaard ICE-chemotherapie en 2) het door bloedstamcellen ondersteunde multicyclische hooggedoseerde cytarabine-programma direct wordt vergeleken met een standaard autoloog bloed stamceltransplantatie.

WILLEKEURIG 1 CYCLUS 1

• Standaard ICE (alle geneesmiddelen via IV-route): idarubicine 12 mg/m2/d op dd 1-3, cytarabine 100 mg/m2/bd op dd 1-7, etoposide 100 mg/m2/d op dd 1-5, G -CSF vanaf d 11.
• Sequentiële hoge dosis (alle geneesmiddelen via IV-route): cytarabine 2* g/m2/bd op dd 1-2 en 8-9, idarubicine 18 mg/m2/d op dd 3 en 10, G-Colony Stimulating Factory (G -CSF) vanaf d 11. *1 g/m2 bij kwetsbare patiënten van 60-65 jaar en bij alle patiënten >65 jaar.

CYCLUS 2 (indien CR bereikt na cyclus 1): Standaard IC: idarubicine 10 mg/m2/dag op dd 1-3, cytarabine 100 mg/m2/dag op dd 1-7, G-CSF.

CYCLUS 3: Intermediaire dosis cytarabine 1 g/m2/bd op dd 1-4 gevolgd door G-CSF en door stamcelverzameling (1-2x10e6/kg CD34+-cellen in drie afzonderlijke zakken)

ALLO-SCT (Allogene stamceltransplantatie): Alle HR-patiënten komen in aanmerking voor allo-SCT als eerste therapeutische optie. Allo-SCT procedure: elk type volgens lokale protocollen/richtlijnen.

WILLEKEURIG 2

Alle SR-patiënten en HR-patiënten uitgesloten van allo-SCT:

• Autologe bloedstamceltransplantatie na BU-CY2-regime (Busulfan 0,8 mg/kg IV op dd -8 tot -5, Cy 60 mg/kg/d op dd -4 tot -3, autotransplantaat op d 0 (2-6x10e6/kg CD34+-cellen) en G-CSF van d+1.
• Door autologe bloedstamcellen ondersteunde multicyclische therapie (x3, maandelijks) met cytarabine 2 g/m2/bd op dd 1-5, idarubicine 8 mg/m2/d op dd 1-2, autograft op d 6 (1-2x10e6/kg CD34+ cellen) en G-CSF van d 8.

Patiënten die zijn uitgesloten van Random 2 en van allo-SCT krijgen verzwakte, niet-ondersteunde consolidatie met 1-2 intermediaire dosis cytarabinecycli. Patiënten ouder dan 65 jaar zijn uitgesloten van Random 2.

RISICOCLASSIFICATIE Cytogenetische risicoclassificatie is gebaseerd op MRC/ECOG-SWOG/CALGB-criteria (cytogenetische risicoklassen: gunstig, normaal/intermediair, ongunstig, anders, onbekend); klinische risicoclassificatie is gebaseerd op geselecteerde diagnostische criteria en respons op chemotherapiecyclus 1. Het uiteindelijke risicomodel integreert cytogenetisch en klinisch risico om twee brede risicoklassen te omvatten (SR en HR).

• Standaardrisico (SR): gunstige cytogenetica, CR bereikt na cyclus 1; of normale/intermediaire cytogenetica, CR bereikt na cyclus 1, gebrek aan risicovolle kenmerken.
• Hoog risico (HR): ongunstige cytogenetica; of normale/intermediaire cytogenetica met een hoog-risicokenmerk (WBC >50x10e9/l, FAB M0,6,7 of overeenkomstige WHO, secundaire AML, Myelodysplastisch Syndroom (MDS)-geassocieerde AML, hepatosplenomegalie, FLT3-mutatie, CR) niet bereikt met cyclus, aanhoudende cytogenetische afwijking bij CR), of andere/onbekende cytogenetica.