Podávání virově specifických cytotoxických T-lymfocytů (LYPTAIST)

Virová infekce je jednou z hlavních příčin morbidity a mortality u pacientů, kteří podstoupí transplantaci kostní dřeně (BMT) od nepříbuzných nebo neshodných dárců. Toto zvýšené riziko infekce souvisí s řadou faktorů včetně imunosupresivních režimů, které tito pacienti dostávají, opožděného imunitního zotavení a větší genetické disparity mezi dárcem a příjemcem, které vedou k defektním interakcím mezi buňkami prezentujícími antigen a efektorovými buňkami imunitního systému. Ve většině případů je virová infekce po BMT důsledkem reaktivace latentního viru a CMV, EBV a adenoviry (Ad) jsou nejčastějšími virovými patogeny způsobujícími onemocnění po transplantaci.

Incidence infekce Ad je >25 % u rizikových pacientů během prvních 100 dnů po transplantaci 1 2. V populaci transplantovaných je adenovirus získatelný z mnoha míst a může způsobit hemoragickou cystitidu, pneumonitidu, nefritidu, hepatitidu, kolitidu a pankreatitidu, často s těžkou morbiditou a mortalitou blížící se 60 %3. Nejčastěji používaným lékem pro léčbu adenovirových infekcí je cidofovir. Ale i když se občas objevují zprávy o odpovědích na cidofovir, žádné schválené antivirotikum neprokázalo účinnost při léčbě těžkého onemocnění Ad, ani neexistují žádné prospektivní randomizované, kontrolované studie potenciálně užitečných terapií proti Ad 4. ​​S rostoucím používáním tzv. - tzv. submyeloablativní nebo se sníženou intenzitou, vysoce imunosupresivní přípravné režimy, byly pozorovány vyšší míry infekcí/reaktivace Ad v důsledku prodloužené imunitní suprese. Nedávno bylo hlášeno, že nástup onemocnění/reaktivace Ad se vyskytuje v mediánu 18 dnů po transplantaci (rozmezí -7/>+100) 2.

Protože virové komplikace u těchto pacientů jsou jasně spojeny s nedostatkem obnovy virově specifických buněčných imunitních odpovědí, rekonstituce hostitele pomocí in vitro expandovaných CTL je účinným přístupem k prevenci a léčbě těchto onemocnění. Adoptivní imunoterapie s in vitro expandovanými CTL se ukázala jako účinná při prevenci a léčbě onemocnění souvisejících s infekcemi virem Epstein Barr (EBV) 5; 6 a reaktivace cytomegaloviru (CMV)7 u příjemců transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Slibnou strategií pro vytvoření CTL specifických pro Ad od dárce je infekce monocytů, které řídí odpověď CTL na virové kapsidové antigeny8. Tento přístup umožňuje expozici všem proteinům v proteinovém obalu Ad, což vede k prezentaci mnoha nedefinovaných antigenních epitopů. Výzkumníci proto nyní plánují použít rekombinantní Ad vektor pro infekci monocytů odvozených od dárce. Tyto infikované monocyty pak budou použity jako buňky prezentující antigen (APC) pro vytvoření Ad-specifických CTL in vitro. Pro expanzi Ad-specifických CTL bude druhá stimulace používat ozářené, Ad-infikované monocyty a následné stimulace budou používat lymfoblastoidní buněčné linie (LCL) odvozené od dárce transdukované Ad vektorem jako APC 9.

Výzkumníci navrhují vyhodnotit tento přístup pro profylaxi reaktivace Ad a onemocnění u příjemců shodných nepříbuzných dárců nebo aloštěpů kostní dřeně s nesprávným členem rodiny, kteří jsou vystaveni vysokému riziku této komplikace. Zpočátku výzkumníci dají od dárce odvozené Ad-specifické CTL pacientům ve studii s eskalací dávky, aby se určila jejich bezpečnost a imunologická a virologická účinnost.