Verabreichung virusspezifischer zytotoxischer T-Lymphozyten (LYPTAIST)

Virale Infektionen sind eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei Patienten, die eine Knochenmarktransplantation (KMT) von nicht verwandten oder nicht übereinstimmenden Spendern erhalten. Dieses erhöhte Infektionsrisiko hängt mit einer Reihe von Faktoren zusammen, einschließlich der immunsuppressiven Therapien, die diese Patienten erhalten, der verzögerten Immunerholung und der größeren genetischen Ungleichheit zwischen Spender und Empfänger, die zu fehlerhaften Wechselwirkungen zwischen Antigen-präsentierenden Zellen und Effektorzellen des Immunsystems führen. In den meisten Fällen resultiert eine virale Infektion nach einer BMT aus der Reaktivierung eines latenten Virus und CMV, EBV und Adenoviren (Ad) sind die häufigsten viralen Pathogene, die eine Erkrankung nach einer Transplantation verursachen.

Die Inzidenz einer Ad-Infektion beträgt > 25 % bei Risikopatienten in den ersten 100 Tagen nach der Transplantation 1 2. In der Transplantationspopulation ist das Adenovirus an vielen Stellen nachweisbar und kann hämorrhagische Zystitis, Pneumonitis, Nephritis, Hepatitis, Colitis und Pankreatitis verursachen. oft mit schwerer Morbidität und einer Mortalität von fast 60 %3. Das am häufigsten verwendete Medikament zur Behandlung von adenoviralen Infektionen ist Cidofovir. Aber obwohl es gelegentlich Berichte über das Ansprechen auf Cidofovir gibt, hat sich kein zugelassenes antivirales Mittel als wirksam für die Behandlung der schweren Ad-Krankheit erwiesen, noch gibt es prospektive randomisierte, kontrollierte Studien mit potenziell nützlichen Anti-Ad-Therapien 4. Mit der zunehmenden Verwendung von so -sogenannte submyeloablative oder reduzierte Intensität, stark immunsuppressive Konditionierungsschemata, höhere Raten von Ad-Infektionen/-Reaktivierungen wurden aufgrund längerer Immunsuppression beobachtet. Der Beginn der Ad-Krankheit/Reaktivierung wurde kürzlich im Median 18 Tage nach der Transplantation berichtet (Bereich -7/>+100) 2.

Da virale Komplikationen bei diesen Patienten eindeutig mit der fehlenden Wiederherstellung virusspezifischer zellulärer Immunantworten verbunden sind, ist die Rekonstitution des Wirts mit in vitro expandierten CTLs ein wirksamer Ansatz zur Vorbeugung und Behandlung dieser Krankheiten. Die adoptive Immuntherapie mit in vitro expandierten CTLs hat sich bei der Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten im Zusammenhang mit Epstein-Barr-Virus (EBV)-Infektionen als wirksam erwiesen 5; 6 und Cytomegalovirus (CMV)-Reaktivierungen7 bei Empfängern von hämatopoetischen Stammzelltransplantaten (HSCT). Eine vielversprechende Strategie zur Generierung von Spender-abgeleiteten Ad-spezifischen CTL ist die Infektion von Monozyten, die die CTL-Antwort auf virale Capsid-Antigene lenken8. Dieser Ansatz ermöglicht die Exposition gegenüber allen Proteinen in der Ad-Proteinhülle, was zur Präsentation mehrerer undefinierter Antigen-Epitope führt. Daher planen die Forscher nun, einen rekombinanten Ad-Vektor zur Infektion von Spender-Monozyten zu verwenden. Diese infizierten Monozyten werden dann als Antigen-präsentierende Zellen (APC) verwendet, um Ad-spezifische CTL in vitro zu erzeugen. Für die Expansion der Ad-spezifischen CTL wird die zweite Stimulation bestrahlte, Ad-infizierte Monozyten verwenden, und nachfolgende Stimulationen werden von Spendern stammende lymphoblastoide Zelllinien (LCL) verwenden, die mit dem Ad-Vektor als APC 9 transduziert wurden.

Die Forscher schlagen vor, diesen Ansatz für die Prophylaxe der Ad-Reaktivierung und -Erkrankung bei Empfängern von Knochenmark-Allotransplantaten von passenden, nicht verwandten Spendern oder nicht passenden Familienmitgliedern zu bewerten, die ein hohes Risiko für diese Komplikation haben. Zunächst werden die Forscher die vom Spender stammenden Ad-spezifischen CTLs Patienten in einer Dosiseskalationsstudie geben, um ihre Sicherheit und immunologische und virologische Wirksamkeit zu bestimmen.