Administrering av virusspesifikke cytotoksiske T-lymfocytter (LYPTAIST)

Viral infeksjon er en av de viktigste årsakene til sykelighet og dødelighet hos pasienter som får benmargstransplantasjon (BMT) fra ikke-relaterte eller feiltilpassede givere. Denne økte risikoen for infeksjon er relatert til en rekke faktorer, inkludert de immunsuppressive regimene disse pasientene får, forsinket immungjenoppretting og den større genetiske forskjellen mellom donor og mottaker som resulterer i defekte interaksjoner mellom antigenpresenterende celler og immunsystemets effektorceller. I de fleste tilfeller skyldes virusinfeksjon etter BMT reaktivering av latent virus og CMV, EBV og adenovirus (Ad) er de vanligste viruspatogenene som forårsaker sykdom etter transplantasjon.

Forekomsten av Ad-infeksjon er >25 % for pasienter med risiko i løpet av de første 100 dagene etter transplantasjon 1 2. I transplantasjonspopulasjonen kan adenovirus utvinnes fra mange steder og kan forårsake hemorragisk blærebetennelse, pneumonitt, nefritt, hepatitt, kolitt og pankreatitt, ofte med alvorlig sykelighet og en dødelighet som nærmer seg 60 %3. Det mest brukte legemidlet for behandling av adenovirale infeksjoner er Cidofovir. Men selv om det sporadiske rapporteres om respons på Cidofovir, har ingen godkjent antiviralt middel påvist effekt for behandling av alvorlig Ad-sykdom, og det er heller ingen potensielle randomiserte, kontrollerte studier av potensielt nyttige anti-Ad-terapier 4. Med den økende bruken av slike -kalt submyeloablativ eller redusert intensitet, svært immunsuppressive kondisjonsregimer, høyere forekomst av Ad-infeksjoner/reaktivering har blitt observert på grunn av langvarig immunsuppresjon. Utbruddet av Ad-sykdom/reaktivering har nylig blitt rapportert å skje med en median på 18 dager etter transplantasjon (område -7/>+100) 2.

Siden virale komplikasjoner hos disse pasientene tydelig er assosiert med mangel på utvinning av virusspesifikke cellulære immunresponser, er rekonstituering av verten med in vitro utvidede CTL-er en effektiv tilnærming for å forebygge og behandle disse sykdommene. Adoptiv immunterapi med in vitro utvidede CTL-er har vist seg effektiv for å forebygge og behandle sykdommer relatert til Epstein Barr-virus (EBV)-infeksjoner 5; 6 og cytomegalovirus (CMV) reaktiveringer7 hos mottakere av hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT). En lovende strategi for å generere donor-avledet Ad-spesifikke CTL er infeksjonen av monocytter som styrer CTL-responsen til virale kapsid-antigener8. Denne tilnærmingen tillater eksponering for alle proteiner i Ad-proteinkappen, noe som fører til presentasjon av flere, udefinerte antigenepitoper. Derfor planlegger etterforskerne nå å bruke en rekombinant Ad-vektor for infeksjon av donor-avledede monocytter. Disse infiserte monocyttene vil deretter bli brukt som antigenpresenterende celler (APC) for å generere Ad-spesifikke CTL in vitro. For utvidelse av den Ad-spesifikke CTL, vil den andre stimuleringen bruke bestrålte, Ad-infiserte monocytter og påfølgende stimuleringer vil bruke donoravledede lymfoblastoidcellelinjer (LCL) transdusert med Ad-vektoren som en APC 9.

Etterforskerne foreslår å evaluere denne tilnærmingen for profylakse av Ad-reaktivering og sykdom hos mottakere av matchede urelaterte donorer eller mismatchede benmargs-allotransplantater fra familiemedlemmer, som har høy risiko for denne komplikasjonen. I utgangspunktet vil etterforskerne gi de donor-avledede Ad-spesifikke CTL-ene til pasienter i en doseeskaleringsstudie for å bestemme deres sikkerhet og immunologiske og virologiske effekt.