Administration af virus-specifikke cytotoksiske T-lymfocytter (LYPTAIST)

Viral infektion er en af ​​hovedårsagerne til morbiditet og dødelighed hos patienter, der får knoglemarvstransplantation (BMT) fra ikke-beslægtede eller mismatchede donorer. Denne øgede risiko for infektion relaterer sig til en række faktorer, herunder de immunsuppressive regimer, disse patienter modtager, forsinket immungendannelse og den større genetiske forskel mellem donor og modtager, der resulterer i defekte interaktioner mellem antigenpræsenterende celler og immunsystemets effektorceller. I de fleste tilfælde skyldes virusinfektion efter BMT reaktivering af latent virus og CMV, EBV og adenovira (Ad) er de mest almindelige virale patogener, der forårsager sygdom efter transplantation.

Incidensen af ​​Ad-infektion er >25 % for patienter i risiko i de første 100 dage efter transplantation 1 2. I transplantationspopulationen kan adenovirus genvindes fra mange steder og kan forårsage hæmoragisk blærebetændelse, pneumonitis, nefritis, hepatitis, colitis og pancreatitis, ofte med svær morbiditet og en dødelighed, der nærmer sig 60 %3. Det hyppigst anvendte lægemiddel til behandling af adenovirale infektioner er Cidofovir. Men selv om der lejlighedsvis er rapporter om respons på Cidofovir, har intet godkendt antiviralt middel bevist effektivitet til behandling af alvorlig Ad-sygdom, og der er heller ikke nogen prospektive randomiserede, kontrollerede forsøg med potentielt nyttige anti-Ad-terapier 4. Med den stigende brug af så -kaldet submyeloablative eller reduceret intensitet, stærkt immunsuppressive konditioneringsregimer, er højere frekvenser af Ad-infektioner/reaktivering blevet observeret på grund af langvarig immunsuppression. Begyndelsen af ​​Ad sygdom/reaktivering er for nylig blevet rapporteret at forekomme med en median på 18 dage efter transplantation (interval -7/>+100) 2.

Da virale komplikationer hos disse patienter klart er forbundet med manglen på genopretning af virusspecifikke cellulære immunresponser, er rekonstitution af værten med in vitro udvidede CTL'er en effektiv tilgang til at forebygge og behandle disse sygdomme. Adoptiv immunterapi med in vitro udvidede CTL'er har vist sig effektiv til at forebygge og behandle sygdomme relateret til Epstein Barr virus (EBV) infektioner 5; 6 og cytomegalovirus (CMV) reaktiveringer7 i hæmatopoietiske stamcelletransplanterede (HSCT) modtagere. En lovende strategi til at generere donor-afledte Ad-specifikke CTL er infektionen af ​​monocytter, der styrer CTL-responset på virale capsid-antigener8. Denne tilgang tillader eksponering for alle proteiner i Ad-proteinkappen, hvilket fører til præsentation af flere, udefinerede antigenepitoper. Derfor planlægger efterforskerne nu at bruge en rekombinant Ad-vektor til infektion af donor-afledte monocytter. Disse inficerede monocytter vil derefter blive brugt som antigen-præsenterende celler (APC) til at generere Ad-specifik CTL in vitro. Til udvidelsen af ​​den Ad-specifikke CTL vil den anden stimulering bruge bestrålede, Ad-inficerede monocytter, og efterfølgende stimuleringer vil bruge donorafledte lymfoblastoide cellelinjer (LCL) transduceret med Ad-vektoren som en APC 9.

Efterforskerne foreslår at evaluere denne tilgang til profylakse af Ad-reaktivering og sygdom hos modtagere af matchede ubeslægtede donorer eller mismatchede familiemedlems knoglemarvsallotransplantater, som har høj risiko for denne komplikation. I første omgang vil efterforskerne give de donorafledte Ad-specifikke CTL'er til patienter i en dosiseskaleringsundersøgelse for at bestemme deres sikkerhed og immunologiske og virologiske effektivitet.