Podawanie swoistych dla wirusa cytotoksycznych limfocytów T (LYPTAIST)

Infekcja wirusowa jest jedną z głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności u pacjentów otrzymujących przeszczep szpiku kostnego (BMT) od niespokrewnionych lub niedopasowanych dawców. To zwiększone ryzyko infekcji wiąże się z wieloma czynnikami, w tym schematami immunosupresyjnymi, które otrzymują ci pacjenci, opóźnioną odbudową odporności i większą różnicą genetyczną między dawcą a biorcą, co skutkuje wadliwymi interakcjami między komórkami prezentującymi antygen a komórkami efektorowymi układu odpornościowego. W większości przypadków infekcja wirusowa po BMT wynika z reaktywacji utajonego wirusa, a CMV, EBV i adenowirusy (Ad) są najczęstszymi patogenami wirusowymi powodującymi chorobę po przeszczepie.

Częstość występowania infekcji Ad wynosi > 25% u pacjentów z grupy ryzyka w ciągu pierwszych 100 dni po przeszczepie 1 2. W populacji przeszczepionej adenowirus jest wykrywalny w wielu miejscach i może powodować krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie płuc, zapalenie nerek, zapalenie wątroby, zapalenie okrężnicy i zapalenie trzustki, często z ciężką chorobowością i śmiertelnością sięgającą 60%3. Najczęściej stosowanym lekiem w leczeniu zakażeń adenowirusowych jest Cidofovir. Jednak chociaż pojawiają się sporadyczne doniesienia o odpowiedzi na Cidofovir, żaden zatwierdzony środek przeciwwirusowy nie ma udowodnionej skuteczności w leczeniu ciężkiej choroby Ad, ani też nie ma żadnych prospektywnych, randomizowanych, kontrolowanych badań nad potencjalnie użytecznymi terapiami przeciw Ad. - zwane submieloablacyjnymi lub wysoce immunosupresyjnymi schematami kondycjonowania o zmniejszonej intensywności, obserwowano wyższe wskaźniki infekcji/reaktywacji Ad z powodu przedłużonej supresji immunologicznej. Ostatnio donoszono, że początek choroby/reaktywacji Ad występuje średnio po 18 dniach od przeszczepu (zakres -7/>+100) 2.

Ponieważ powikłania wirusowe u tych pacjentów są wyraźnie związane z brakiem odzyskiwania specyficznych dla wirusa komórkowych odpowiedzi immunologicznych, rekonstytucja gospodarza CTL ekspandowanymi in vitro jest skutecznym podejściem do zapobiegania i leczenia tych chorób. Immunoterapia adoptywna CTL ekspandowana in vitro okazała się skuteczna w zapobieganiu i leczeniu chorób związanych z infekcjami wirusem Epsteina-Barra (EBV) 5; 6 i reaktywacji wirusa cytomegalii (CMV)7 u biorców przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT). Obiecującą strategią generowania CTL specyficznych dla Ad pochodzących od dawcy jest infekcja monocytów, które kierują odpowiedź CTL na wirusowe antygeny kapsydowe8. Takie podejście umożliwia ekspozycję na wszystkie białka w płaszczu białkowym Ad, co prowadzi do prezentacji wielu niezdefiniowanych epitopów antygenu. W związku z tym badacze planują teraz zastosowanie rekombinowanego wektora Ad do zakażenia monocytów pochodzących od dawcy. Te zainfekowane monocyty zostaną następnie użyte jako komórki prezentujące antygen (APC) do wytworzenia CTL specyficznych dla Ad in vitro. Do ekspansji CTL specyficznej dla Ad, druga stymulacja będzie wykorzystywać napromieniowane, zakażone Ad monocyty, a kolejne stymulacje będą wykorzystywać linie komórek limfoblastoidalnych (LCL) pochodzące od dawcy transdukowane wektorem Ad jako APC 9.

Badacze proponują ocenę tego podejścia w profilaktyce reaktywacji Ad i choroby u biorców alloprzeszczepów szpiku kostnego od dopasowanego niespokrewnionego dawcy lub niedopasowanego członka rodziny, którzy są narażeni na wysokie ryzyko tego powikłania. Początkowo badacze podają pacjentom CTL specyficzne dla Ad pochodzące od dawcy w badaniu zwiększania dawki w celu określenia ich bezpieczeństwa oraz skuteczności immunologicznej i wirusologicznej.