Role T-buněk v postmenopauzální osteoporóze

Nedostatek estrogenu (E) je hlavní příčinou postmenopauzální osteoporózy. Mechanismy, kterými nedostatek E způsobuje osteoporózu, byly nedávno spojeny s regulací dvou klíčových osteoklastických cytokinů: RANKL a TNFα (TNF), produkovaných T-buňkou v mikroprostředí kosti. TNF je cytokin, který je dlouho spojován s destrukcí kostí během deficitu E na zvířecích i lidských modelech. Buněčné zdroje TNF a jeho přesný mechanismus účinku však nejsou známy. Předchozí studie na zvířecích modelech prokázaly, že na rozdíl od odpovědí u myší divokého typu (WT) ovariektomie (ovx) nedokázala vyvolat ztrátu kostní hmoty a nestimulovala tvorbu osteoklastů (OC) u myší s deficitem T-buněk. Tento jev je zvrácen rekonstitucí T buněk pomocí WT buněk, ale ne pomocí T buněk z TNF -/- myší2,4. Tato zjištění prokázala, že T-buňky a T-buňky produkovaly TNF jako zásadní mediátory účinků deficience E na úbytek kostí in vivo. TNF dále zvyšuje tvorbu OC zvýšením regulace produkce stromálních buněk RANKL a M-CSF a zvýšením citlivosti prekurzorů OC na RANKL4. Mechanismy, kterými deficience E vede ke zvýšeným hladinám T-buněk odvozených od TNF, zahrnují přeskupení adaptivní imunitní odpovědi, která nakonec vede k expanzi v zásobě T-buněk vylučujících TNF. Skupina Dr. Pacificiho ​​ukázala, že tyto dráhy v myších modelech zahrnují up-regulaci prezentace antigenu makrofágy a dendritickými buňkami, což vede k aktivaci T lymfocytů a periferní expanzi T lymfocytů produkujících TNF. Ukázali také , že nedostatek E způsobuje odraz ve výstupu thymických T buněk , který přispívá jak k expanzi T buněk , tak ke ztrátě kostní hmoty vyvolané ovx u mladých dospělých myší .

Cílem této studie je poprvé převést tato kritická zjištění u myší na ženy s deficitem E po ovx. Pokud tato práce definuje důležitou roli T-buněk při ztrátě kostní hmoty vyvolané nedostatkem E, mohlo by to stimulovat vývoj nových terapií navržených tak, aby blokovaly expanzi T-buněk nebo jejich příspěvek k produkci cytokinů, a tak zabránily nebo zmírnily ztrátu kostní hmoty v tomto běžném klinické nastavení. Hypotézou výzkumného plánu je, že T-buňky odvozené od žen, které se staly deficitní E po podstoupení ovx, vykazují: 1) zvýšenou aktivaci a proliferaci T-buněk; 2) zvýšená produkce pro-osteoklastogenních cytokinů RANKL a TNF; a 3) prokázat zvýšený výdej T-buněk z brzlíku, které společně způsobují ztrátu kostní hmoty.