Ruolo delle cellule T nell'osteoporosi post-menopausale

La carenza di estrogeni (E) è una delle principali cause di osteoporosi postmenopausale. I meccanismi attraverso i quali la carenza di E causa l'osteoporosi è stato recentemente collegato alla regolazione di due citochine osteoclastiche chiave: RANKL e TNFα (TNF), prodotte dalla cellula T nel microambiente osseo. Il TNF è una citochina che è stata a lungo associata alla distruzione ossea durante la carenza di E sia nei modelli animali che umani. Tuttavia, le fonti cellulari del TNF e il suo esatto meccanismo d'azione sono poco conosciuti. Precedenti studi su modelli animali hanno dimostrato che, in netto contrasto con le risposte nei topi wild type (WT), l'ovariectomia (ovx) non è riuscita a indurre la perdita ossea e non ha stimolato la formazione di osteoclasti (OC) nei topi con deficienza di cellule T. Questo fenomeno è invertito dalla ricostituzione delle cellule T con cellule T WT ma non con cellule T di topi TNF-/-2,4. Questi risultati hanno stabilito che i linfociti T e il TNF prodotto dai linfociti T sono mediatori essenziali degli effetti di deperimento osseo della carenza di E in vivo. Il TNF migliora ulteriormente la formazione di OC regolando la produzione di cellule stromali di RANKL e M-CSF e aumentando la reattività dei precursori di OC a RANKL4. I meccanismi attraverso i quali la carenza di E porta a livelli aumentati di TNF derivato dalle cellule T implicano un riallineamento della risposta immunitaria adattativa che alla fine porta a un'espansione nel pool di cellule T che secernono TNF. Il gruppo del Dr. Pacifici ha dimostrato che questi percorsi nei modelli murini implicano l'up-regulation della presentazione dell'antigene da parte dei macrofagi e delle cellule dendritiche, portando all'attivazione delle cellule T e all'espansione periferica delle cellule T che producono TNF. Hanno anche dimostrato che la carenza di E causa un rimbalzo nella produzione di cellule T timiche che contribuisce sia all'espansione delle cellule T sia alla perdita ossea indotta da ovx nei giovani topi adulti.

L'obiettivo di questo studio è tradurre questi risultati critici nel topo per la prima volta in donne carenti di E dopo ovx. Se questo lavoro definisce un ruolo importante per le cellule T nella perdita ossea indotta da carenza di E, ciò potrebbe stimolare lo sviluppo di nuove terapie progettate per bloccare l'espansione delle cellule T o il loro contributo alla produzione di citochine e quindi prevenire o attenuare la perdita ossea in questo comune contesto clinico. L'ipotesi del piano di ricerca è che le cellule T derivate da donne, rese carenti di E dopo essere state sottoposte a ovx, mostrino: 1) un'aumentata attivazione e proliferazione delle cellule T; 2) aumento della produzione delle citochine pro-osteoclastogeniche RANKL e TNF; e 3) dimostrare un aumento della produzione di cellule T dal timo che insieme causano la perdita ossea.