Rolle von T-Zellen bei postmenopausaler Osteoporose

Östrogenmangel (E) ist eine der Hauptursachen für postmenopausale Osteoporose. Die Mechanismen, durch die ein E-Mangel Osteoporose verursacht, wurden kürzlich mit der Regulierung von zwei wichtigen osteoklastischen Zytokinen in Verbindung gebracht: RANKL und TNFα (TNF), , die von der T-Zelle in der Knochenmikroumgebung produziert werden. TNF ist ein Zytokin, das sowohl in Tier- als auch in Menschenmodellen seit langem mit der Knochenzerstörung bei E-Mangel in Verbindung gebracht wird. Allerdings sind die zellulären Quellen von TNF und sein genauer Wirkungsmechanismus kaum bekannt. Frühere Studien an Tiermodellen haben gezeigt, dass die Ovarektomie (ovx) im deutlichen Gegensatz zu Reaktionen bei Wildtyp-Mäusen (WT) keinen Knochenschwund auslöste und die Bildung von Osteoklasten (OC) bei Mäusen mit T-Zell-Mangel nicht stimulierte. Dieses Phänomen wird durch die T-Zell-Rekonstitution mit WT-T-Zellen umgekehrt, nicht jedoch mit T-Zellen aus TNF -/- Mäusen2,4. Diese Ergebnisse belegen, dass T-Zellen und TNF-produzierendes TNF wesentliche Vermittler der knochenschädigenden Auswirkungen eines E-Mangels in vivo sind. TNF fördert die OC-Bildung weiter, indem es die Produktion von RANKL und M-CSF in den Stromazellen hochreguliert und die Reaktionsfähigkeit der OC-Vorläufer auf RANKL4 erhöht. Die Mechanismen, durch die ein E-Mangel zu erhöhten TNF-Spiegeln aus T-Zellen führt, beinhalten eine Neuausrichtung der adaptiven Immunantwort, die letztendlich zu einer Erweiterung des Pools TNF-sekretierender T-Zellen führt. Die Gruppe von Dr. Pacifici zeigte, dass diese Wege in Mausmodellen die Hochregulierung der Antigenpräsentation durch Makrophagen und dendritische Zellen beinhalten, was zur T-Zell-Aktivierung und peripheren Expansion von TNF-produzierenden T-Zellen führt. Sie zeigten auch, dass ein E-Mangel zu einem Anstieg der Thymus-T-Zell-Produktion führt, was sowohl zur T-Zell-Expansion als auch zum durch ovx verursachten Knochenschwund bei jungen erwachsenen Mäusen beiträgt.

Ziel dieser Studie ist es, diese entscheidenden Erkenntnisse erstmals an der Maus auf Frauen mit E-Mangel nach OVX zu übertragen. Wenn diese Arbeit eine wichtige Rolle von T-Zellen beim durch E-Mangel verursachten Knochenschwund definiert, könnte dies die Entwicklung neuartiger Therapien anregen, die darauf abzielen, die T-Zell-Expansion oder ihren Beitrag zur Zytokinproduktion zu blockieren und so den Knochenschwund in diesem Bereich zu verhindern oder abzuschwächen klinisches Umfeld. Die Hypothese des Forschungsplans ist, dass von Frauen stammende T-Zellen, die nach einer Ovx einen E-Mangel aufweisen, Folgendes aufweisen: 1) erhöhte T-Zell-Aktivierung und -Proliferation; 2) erhöhte Produktion der proosteoklastogenen Zytokine RANKL und TNF; und 3) zeigen eine erhöhte T-Zell-Produktion aus der Thymusdrüse, die zusammen Knochenschwund verursacht.