Rola komórek T w osteoporozie pomenopauzalnej

Niedobór estrogenu (E) jest główną przyczyną osteoporozy pomenopauzalnej. Mechanizmy, dzięki którym niedobór E powoduje osteoporozę, zostały ostatnio powiązane z regulacją dwóch kluczowych cytokin osteoklastycznych: RANKL i TNFα (TNF), wytwarzanych przez limfocyty T w mikrośrodowisku kości. TNF jest cytokiną, która od dawna jest związana z niszczeniem kości podczas niedoboru E zarówno w modelach zwierzęcych, jak i ludzkich. Jednak komórkowe źródła TNF i jego dokładny mechanizm działania są słabo poznane. Wcześniejsze badania na modelach zwierzęcych wykazały, że w wyraźnym przeciwieństwie do odpowiedzi u myszy typu dzikiego (WT), wycięcie jajników (ovx) nie wywołało utraty masy kostnej i nie stymulowało tworzenia się osteoklastów (OC) u myszy z niedoborem komórek T. Zjawisko to jest odwracane przez rekonstytucję komórek T za pomocą komórek T WT, ale nie za pomocą komórek T z myszy TNF-/-2,4. Odkrycia te ustaliły, że limfocyty T i TNF wytwarzane przez komórki T są niezbędnymi mediatorami wyniszczających kości skutków niedoboru E in vivo. TNF dodatkowo wzmacnia tworzenie OC poprzez regulację w górę produkcji RANKL i M-CSF przez komórki zrębowe oraz poprzez zwiększenie reakcji prekursorów OC na RANKL4. Mechanizmy, dzięki którym niedobór E prowadzi do zwiększonego poziomu TNF pochodzącego z komórek T, obejmują ponowne ustawienie adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej, która ostatecznie prowadzi do ekspansji puli komórek T wydzielających TNF. Grupa dr Pacifici wykazała, że ​​szlaki te w mysich modelach obejmują regulację w górę prezentacji antygenu przez makrofagi i komórki dendrytyczne, co prowadzi do aktywacji limfocytów T i obwodowej ekspansji limfocytów T wytwarzających TNF. Wykazali również, że niedobór E powoduje odbicie produkcji limfocytów T grasicy, co przyczynia się zarówno do ekspansji limfocytów T, jak i utraty masy kostnej wywołanej przez komórki jajowe u młodych dorosłych myszy.

Celem tego badania jest po raz pierwszy przełożenie tych krytycznych wyników na mysz na kobiety z niedoborem E po ovx. Jeśli ta praca określi ważną rolę komórek T w utracie masy kostnej wywołanej niedoborem E, może to stymulować rozwój nowych terapii zaprojektowanych do blokowania ekspansji komórek T lub ich udziału w produkcji cytokin, a tym samym zapobiegania lub osłabiania utraty masy kostnej w tym powszechnym ustawienie kliniczne. Hipoteza planu badawczego jest taka, że ​​limfocyty T pochodzące od kobiet z niedoborem E po poddaniu się jajeczkowaniu wykazują: 1) zwiększoną aktywację i proliferację limfocytów T; 2) zwiększona produkcja proosteoklastogennych cytokin RANKL i TNF; i 3) wykazać zwiększoną produkcję komórek T z grasicy, które razem powodują utratę masy kostnej.