Rôle des lymphocytes T dans l'ostéoporose post-ménopausique

La carence en œstrogène (E) est une cause majeure d'ostéoporose post-ménopausique. Les mécanismes par lesquels la déficience en E provoque l'ostéoporose ont été récemment liés à la régulation de deux cytokines ostéoclastiques clés : RANKL et TNFα (TNF) , , produites par la cellule T dans le micro-environnement osseux. Le TNF est une cytokine qui a longtemps été associée à la destruction osseuse lors d'une carence en E dans des modèles animaux et humains. Cependant, les sources cellulaires de TNF et son mécanisme d'action exact sont mal compris. Des études antérieures sur des modèles animaux ont démontré que contrairement aux réponses chez les souris de type sauvage (WT), l'ovariectomie (ovx) n'a pas induit de perte osseuse et n'a pas stimulé la formation d'ostéoclastes (OC) chez les souris déficientes en lymphocytes T. Ce phénomène est inversé par la reconstitution des lymphocytes T avec des lymphocytes T WT mais pas avec des lymphocytes T de souris TNF -/-2,4. Ces découvertes ont établi que les lymphocytes T et le TNF produit par les lymphocytes T sont des médiateurs essentiels des effets de fonte osseuse de la carence en E in vivo. Le TNF améliore encore la formation d'OC en régulant à la hausse la production de cellules stromales de RANKL et de M-CSF et en augmentant la réactivité des précurseurs d'OC à RANKL4. Les mécanismes par lesquels la déficience en E conduit à des niveaux accrus de TNF dérivé des lymphocytes T impliquent un réalignement de la réponse immunitaire adaptative qui conduit finalement à une expansion du pool de lymphocytes T sécrétant du TNF. Le groupe du Dr Pacifici a montré que ces voies dans les modèles murins impliquent la régulation à la hausse de la présentation de l'antigène par les macrophages et les cellules dendritiques, conduisant à l'activation des lymphocytes T et à l'expansion périphérique des lymphocytes T producteurs de TNF. Ils ont également montré que la déficience en E provoque un rebond de la production de lymphocytes T thymiques qui contribue à la fois à l'expansion des lymphocytes T et à la perte osseuse induite par ovx chez les jeunes souris adultes.

L'objectif de cette étude est de traduire pour la première fois ces résultats critiques chez la souris aux femmes déficientes en E après ovx. Si ces travaux définissent un rôle important pour les lymphocytes T dans la perte osseuse induite par la déficience en E, cela pourrait stimuler le développement de nouvelles thérapies conçues pour bloquer l'expansion des lymphocytes T ou leur contribution à la production de cytokines et ainsi prévenir ou atténuer la perte osseuse dans cette maladie commune. milieu clinique. L'hypothèse du plan de recherche est que les cellules T dérivées de femmes, rendues déficientes en E après avoir subi ovx, présentent : 1) une activation et une prolifération accrues des cellules T ; 2) production accrue de cytokines pro-ostéoclastogéniques RANKL et TNF ; et 3) démontrer une augmentation de la production de lymphocytes T du thymus qui, ensemble, provoquent une perte osseuse.