T-cellers roll i postmenopausal osteoporos

Östrogenbrist (E) är en viktig orsak till postmenopausal osteoporos. De mekanismer genom vilka E-brist orsakar osteoporos har nyligen kopplats till reglering av två viktiga osteoklastiska cytokiner: RANKL och TNFα (TNF), , producerade av T-cellen i benmikromiljön. TNF är ett cytokin som länge har associerats med benförstöring under E-brist i både djur- och humanmodeller. De cellulära källorna till TNF och dess exakta verkningsmekanism är emellertid dåligt förstådda. Tidigare studier i djurmodeller har visat att i markant kontrast till svar i vildtyp (WT) möss, misslyckades ovariektomi (ovx) att inducera benförlust och stimulerade inte osteoklastbildning (OC) hos möss med brist på T-celler. Detta fenomen vänds genom T-cellsrekonstitution med WT T-celler men inte med T-celler från TNF -/- möss2,4. Dessa fynd fastställde T-celler och T-celler producerade TNF som väsentliga mediatorer av de benförsvinnande effekterna av E-brist in vivo. TNF förbättrar ytterligare OC-bildning genom att uppreglera stromacellproduktionen av RANKL och M-CSF och genom att öka responsen hos OC-prekursorer för RANKL4. De mekanismer genom vilka E-brist leder till ökade nivåer av T-cellshärledd TNF involverar en omställning av det adaptiva immunsvaret som slutligen leder till en expansion i poolen av TNF-utsöndrande T-celler. Dr. Pacificis grupp visade att dessa vägar i musmodeller involverar uppreglering av antigenpresentation av makrofager och dendritiska celler, vilket leder till T-cellsaktivering och perifer expansion av TNF-producerande T-celler. De visade också att E-brist orsakar en återhämtning i produktionen av tymiska T-celler som bidrar till både T-cellsexpansion och benförlust inducerad av ovx hos unga vuxna möss.

Syftet med denna studie är att för första gången översätta dessa kritiska fynd hos musen till kvinnor med E-brist efter ovx. Om detta arbete definierar en viktig roll för T-celler i E-brist-inducerad benförlust, kan detta stimulera utvecklingen av nya terapier utformade för att blockera T-cellsexpansion eller deras bidrag till cytokinproduktion och därmed förhindra eller dämpa benförlust i denna vanliga klinisk miljö. Hypotesen för forskningsplanen är att T-celler härrörande från kvinnor, som gjorts E-brist efter att ha genomgått ovx, uppvisar: 1) ökad T-cellsaktivering och proliferation; 2) ökad produktion av pro-osteoklastogena cytokiner RANKL och TNF; och 3) visa ökad produktion av T-celler från tymus som tillsammans orsakar benförlust.