T-cellers rolle i postmenopausal osteoporose

Østrogen (E) mangel er en væsentlig årsag til postmenopausal osteoporose. De mekanismer, hvorved E-mangel forårsager osteoporose, er for nylig blevet forbundet med regulering af to centrale osteoklastiske cytokiner: RANKL og TNFα (TNF), produceret af T-cellen i knoglemikromiljøet. TNF er et cytokin, der længe har været forbundet med knogledestruktion under E-mangel i både dyre- og menneskemodeller. Imidlertid er de cellulære kilder til TNF og dens nøjagtige virkningsmekanisme dårligt forstået. Tidligere undersøgelser i dyremodeller har vist, at i markant kontrast til responser i vildtype (WT) mus, lykkedes det ikke ovariektomi (ovx) at inducere knogletab og stimulerede ikke osteoklast (OC) dannelse i T-celle deficiente mus. Dette fænomen vendes ved T-celle-rekonstitution med WT T-celler, men ikke med T-celler fra TNF -/- mus2,4. Disse fund etablerede T-celler og T-celler producerede TNF som essentielle mediatorer af de knoglespildende virkninger af E-mangel in vivo. TNF øger yderligere OC-dannelse ved at opregulere stromalcelleproduktionen af ​​RANKL og M-CSF og ved at øge OC-prækursorers reaktionsevne over for RANKL4. De mekanismer, hvorved E-mangel fører til øgede niveauer af T-celle-afledt TNF, involverer en omstilling af det adaptive immunrespons, der i sidste ende fører til en udvidelse i puljen af ​​TNF-udskillende T-celler. Dr. Pacificis gruppe viste, at disse veje i musemodeller involverer opregulering af antigenpræsentation af makrofager og dendritiske celler, hvilket fører til T-celleaktivering og perifer ekspansion af TNF-producerende T-celler. De viste også, at E-mangel forårsager en rebound i thymus-T-celle-output, der bidrager til både T-celleudvidelsen og knogletab induceret af ovx hos unge voksne mus.

Formålet med denne undersøgelse er at oversætte disse kritiske fund i musen for første gang til E-mangelfulde kvinder efter ovx. Hvis dette arbejde definerer en vigtig rolle for T-celler i E-mangel-induceret knogletab, kan dette stimulere udviklingen af ​​nye terapier designet til at blokere T-celleudvidelse eller deres bidrag til cytokinproduktion og dermed forhindre eller svække knogletab i denne almindelige kliniske rammer. Hypotesen for forskningsplanen er, at T-celler afledt af kvinder, der er gjort E-mangelfulde efter at have gennemgået ovx, udviser: 1) øget T-celleaktivering og proliferation; 2) øget produktion af pro-osteoklastogene cytokiner RANKL og TNF; og 3) påvise øget T-celle output fra thymus, der tilsammen forårsager knogletab.