Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Pilotní studie bezpečnosti a aktivity eskalujících dávek ON 01910.Na u pacientů s relapsem lymfomu z plášťových buněk, mnohočetným myelomem, chronickou lymfocytární leukémií a souvisejícími lymfoidními malignitami

30. listopadu 2019 aktualizováno: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Pilotní studie bezpečnosti a účinnosti eskalujících dávek ON 01910.Na u pacientů s relapsem lymfomu z plášťových buněk, mnohočetným myelomem, chronickou lymfocytární leukémií a souvisejícími lymfoidními malignitami

Pozadí:

Lymfom z plášťových buněk (MCL), chronická lymfocytární leukémie (CLL), mnohočetný myelom (MM) a další lymfoidní malignity jsou všechny nevyléčitelné lymfoidní malignity, které postihují především osoby ve věku kolem 60 a 70 let. Konvenční chemoterapie může dosáhnout vysoké míry klinické odpovědi, ale relaps po těchto odpovědích je téměř univerzální. U pacientů s lymfoidními malignitami dochází k recidivě, protože jejich nádorové buňky se stávají odolnými vůči chemoterapii; proto jsou pro lepší léčebné reakce potřeba nové typy léků.
U zkoumaného léku ON 01910.Na bylo prokázáno, že je účinný proti buňkám MCL a CLL, ale je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se určila nejbezpečnější a nejúčinnější dávka tohoto léku.

Cíle:

Stanovit maximální tolerovanou dávku (nejvyšší dávku, která nezpůsobuje nepřijatelné vedlejší účinky) ON 01910.Na u pacientů s rakovinou lymfoidních buněk.
Studovat účinky, které má ON 01910.Na na rakovinu lymfatických buněk.

Způsobilost:

Pacienti ve věku 18 let a starší, u kterých byla diagnostikována rakovina lymfoidních buněk a kteří nemohli užívat nebo neměli prospěch ze stávajících možností léčby.

Design:

Hodnocení před léčebným obdobím:
Úplná anamnéza a fyzikální vyšetření a těhotenský test pro ženy.
Testy krve a moči.
Hodnocení onemocnění pomocí počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), elektrokardiogram; biopsie kostní dřeně a lymfatických uzlin; a rentgenové snímky skeletu, pokud je to klinicky indikováno.
Léčba pomocí ON 01910.Na:
Různé výzkumné subjekty budou dostávat zvyšující se dávky ON 01910.Na, aby se zjistilo, která dávka je považována za bezpečnou.
Aby se snížilo riziko jednoho vzácného závažného vedlejšího účinku léčby myeloidních malignit, budou pacienti užívat alopurinol 12 hodin před a 7 dní po každé infuzi léku, jednu 300mg pilulku každý den.
Cykly 1 2: Pacienti budou přijati do klinického centra na 2 dny na začátku každého cyklu. Každý cyklus zahrnuje intravenózní infuzi ON 01910.Na nepřetržitě po dobu 48 hodin, po které následuje 12 dní pozorování. Výzkumníci se pokusí dodržet schéma 2 dnů infuze každých 14 dní, ale interval mezi dávkami se může prodloužit, pokud se u pacientů objeví opožděný krevní obraz.
Cykly 3 4: Pacienti, kteří se mají dobře a rozhodli se pokračovat, mohou dostat další dva cykly (2 dny infuze v nemocnici následované 12 dny ambulantního pozorování). Na konci cyklu 4 vědci určí, zda nemoc reaguje na terapii. Pacienti, u kterých se objeví nežádoucí účinky, mohou pokračovat v užívání ON 01910.Na v nižší dávce nebo mohou přestat užívat lék.
Pacienti, kteří dobře reagují na čtyři cykly ON 01910.Na, mohou mít nárok na další cykly ON 01910.Na.
Pacienti, kteří potřebují k léčbě svého onemocnění začít s jinou medikací, přestanou užívat ON 01910.Na a výzkumníci provedou poslední studijní návštěvu 2 týdny po poslední dávce ON 01910.Na. Poté bude účast ve studii dokončena.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Lék: ON01910 Na

Detailní popis

Lymfom z plášťových buněk (MCL), chronická lymfocytární leukémie (CLL), mnohočetný myelom (MM) a související lymfoidní malignity zahrnuté v tomto protokolu jsou všechny nevyléčitelné lymfoidní malignity, které postihují především osoby ve věku kolem 60 a 70 let. Konvenční chemoterapie může být účinná při dosažení vysoké míry klinické odpovědi, ale relaps po těchto odpovědích je téměř univerzální. Míra odpovědi v případě relapsu je nižší kvůli získané rezistenci nádorových buněk a je zapotřebí nových terapií s novými mechanismy účinku. Naším cílem v této studii je konkrétně řešit potřeby těchto pacientů, pro které je k dispozici málo účinných léčebných postupů.

Pacienti s lymfoidními malignitami recidivují v důsledku získané rezistence nádorových buněk na chemoterapeutika a je zapotřebí inovativních cílených terapií, které překonávají tyto mechanismy rezistence. Jedno takové zkoumané léčivo, ON 01910.Na, je účinný a selektivní inhibitor buněčného cyklu a vede ke snížení exprese cyklinu D1. In vitro ON01910.Na vykazuje aktivitu proti buněčným liniím CLL a MCL s výslednou buněčnou smrtí. Nadměrná exprese cyklinu D1 u těchto souvisejících lymfoidních malignit poskytuje důvod pro jeho použití u vybraných pacientů s těmito stavy.

Navrhujeme proto tuto nerandomizovanou pilotní studii fáze I s eskalací dávky ON 01910.Na u pacientů s MCL, CLL, MM a souvisejícími lymfoidními malignitami, u kterých došlo k relapsu po standardní terapii nebo jsou refrakterní na standardní terapii.

Primárním cílem je určit profil toxicity (včetně maximální tolerované dávky a doporučené dávky fáze II) ON 01910.Na při podávání první 2 (nebo pozměněné později na 3) dny 2týdenního cyklu ve eskalujících dávkách u pacientů s MCL, CLL, MM a souvisejícími lymfoidními malignitami.

První kohortě byla podávána dávka 1200 mg/m2/den krát 2 dny. Druhé kohortě byla podávána dávka 1500 mg/m2/den po dobu 2 dnů. Tři subjekty byly zařazeny do třetí kohorty v dávce 1800 mg/m2/den krát 2 dny. Jeden subjekt dokončil schéma dávkování 1800 mg/m2/den krát 2 dny. Dva jedinci ukončili studium léku po první dávce kvůli progresivnímu onemocnění. 3 subjekty, které dostávaly 1800 mg/m2/den krát 2 dny, budou tvořit kohortu 3. Nové bezpečnostní údaje od výrobce léku vedly k dodatku L, který změnil dávkování ze 48 hodin na 72 hodin. Dne 18. listopadu 2010 IRB schválila dodatek L, který změnil dávkování pro nové kohorty 4 a 5 na 1800 mg/den krát 3 dny, respektive 2100 mg/den krát 3 dny.

Sekundární cíle zahrnují biologické účinky ON 01910.Na (například exprese cyklinu D1) na dráhy buněčného cyklu buněk získaných z krve, lymfatických uzlin nebo kostní dřeně, profil toxicity ON 01910.Na s následným dávkováním po 2 cyklech terapie, časné indikace biologické aktivity po 4 cyklech terapie, hodnocení farmakokinetiky ON 01910.Na na úrovni RPTD a indikace biologické aktivity během prodlouženého přístupu (po 4 cyklech (56. den)).

Primárním koncovým bodem bude profil toxicity při každé úrovni dávky až do dne 28 (cyklus 2, den 14).

Sekundární cílové parametry zahrnují redukci lymfatických uzlin, kvantifikaci buněk cirkulujícího lymfomu, hodnocení extranodálních lokalizací onemocnění a/nebo měření maligních monoklonálních proteinů v séru nebo moči po 4 cyklech terapie (den 56).

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

Fáze

Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

Spojené státy
- Maryland
  - Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 99 let (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
1. Histologicky zdokumentovaná nebo cytologicky potvrzená diagnóza lymfomu z plášťových buněk (MCL) a refrakterní na nebo relabující po 1 předchozí linii antineoplastické terapie nebo rovné 1 (včetně antracyklinu nebo mitoxantronu a rituximabu, každý v jedné nebo více liniích).
  NEBO
  Histologicky zdokumentovaná nebo cytologicky potvrzená diagnóza chronické lymfocytární leukémie (CLL), malého lymfocytárního lymfocytu (SLL) nebo prolymfocytárního lymfocytu (PLL) a refrakterní na nebo relabující po více než 1 předchozí linii antineoplastické terapie (včetně nukleosidový analog nebo alkylační činidlo nebo jejich kombinace. Musí po rituximabu nebo alemtuzumabu recidivovat, selhal nebo se rozhodl nepodat rituximab nebo alemtuzumab. Není kandidátem nebo se rozhodl neúčastnit se transplantace kostní dřeně.
  NEBO
  Histologicky dokumentovaná nebo cytologicky potvrzená diagnóza mnohočetného myelomu (MM) a refrakterní nebo relabující po více než nebo rovných 2 předchozích liniích antineoplastické terapie zahrnující jak bortezomib, tak imunomodulační (IMiD) látku, jako je lenalidomid nebo thalidomid.
  NEBO
  Histologicky zdokumentovaná nebo cytologicky potvrzená diagnóza Waldenstromovy makroglobulinémie (WM) nebo vlasatobuněčné leukémie (HCL) a refrakterní na nebo relabující po více než nebo rovné 1 linii antineoplastické terapie.
2. Měřitelné onemocnění (definované jako dvourozměrné onemocnění na zobrazení nebo kvantifikovatelné leukemické onemocnění nebo monoklonální paraproteiny).
3. Nereagoval, recidivoval, nebyl způsobilý nebo se rozhodl neúčastnit se jiných možností standardní péče.
4. Věk větší nebo roven 18 a menší nebo roven 99.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Méně než 4 týdny od obdržení jakékoli jiné léčby zaměřené na jejich malignitu (standardní nebo výzkumná). Steroidy jsou přípustné až 2 týdny před zápisem.
Maligní onemocnění jiné než MCL, CLL/SLL, PLL, WM, HCL nebo MM vyžadující léčbu cytotoxickou terapií.
Aktivní infekce adekvátně nereagující na vhodnou léčbu.
HIV pozitivní pacienti a užívající antiretrovirovou léčbu.
Moribundní stav nebo souběžné jaterní, ledvinové, srdeční, neurologické, plicní, infekční nebo metabolické onemocnění takové závažnosti, že by pacientovi bránilo tolerovat protokolární terapii.
Symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, život ohrožující srdeční arytmie v anamnéze, infarkt myokardu během 6 měsíců nebo nové abnormality vedení podle EKG. Pacienti se symptomy onemocnění koronárních tepen nebo abnormalitami EKG musí být před zařazením vyšetřeni a vyčištěni kardiologicky.
Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický tlak vyšší nebo rovný 160 a/nebo diastolický tlak vyšší nebo rovný 110).
Nové záchvaty (během 3 měsíců před první dávkou ON 01910.Na) nebo špatně kontrolované záchvaty.
Stav výkonu ECOG 3 nebo 4.
Předpokládaná délka života méně než 3 měsíce.
Absolutní počet neutrofilů (ANC) nižší než 500.
Počet krevních destiček nižší než 25 000 mikro/l, pokud nereaguje na transfuzi krevních destiček, takže počet může být udržován vyšší než 10 000 mikro/l.
Celkový bilirubin vyšší nebo rovný 1,5 mg/dl nesouvisející s hemolýzou nebo Gilbertovou chorobou, ALT nebo AST vyšší nebo rovný 2násobku ULN.
Sérový kreatinin vyšší než 1,5násobek ULN nebo vypočtená clearance kreatininu nižší než 40 ml/min/1,73 m(2).
Ascites vyžadující aktivní lékařskou péči včetně paracentézy nebo hyponatremie (definované jako hodnota sodíku v séru nižší než 134 meq/l).
Současné těhotenství, neochota užívat perorální antikoncepci nebo zdržet se těhotenství, pokud je ve fertilním věku nebo v současné době kojíte.
Mužští pacienti se sexuálními partnerkami, kteří nejsou ochotni dodržovat přísné požadavky na antikoncepci popsané v tomto protokolu.
Velká operace do 3 týdnů od ON 01910.Na zahájení léčby
Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly schopnost pacienta tolerovat a/nebo vyhovět požadavkům studie.
Neschopni porozumět výzkumné povaze studie nebo dát informovaný souhlas.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

Primární účel: Léčba
Přidělení: Nerandomizované
Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Bezpečnost eskalujících dávek ON01910.Na v den 28.

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Snížení počtu lymfatických uzlin, kvantifikace buněk cirkulujícího lymfomu, hodnocení míst extranodálního onemocnění a/nebo měření maligních monoklonálních proteinů v séru nebo moči po 4 cyklech terapie (den 56).

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

5. března 2009

Primární dokončení (Aktuální)

19. října 2012

Dokončení studie (Aktuální)