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Eine Pilotstudie zur Sicherheit und Aktivität steigender Dosen von ON 01910.Na bei Patienten mit rezidiviertem Mantelzell-Lymphom, multiplem Myelom, chronischer lymphatischer Leukämie und damit verbundenen lymphatischen Malignomen

30. November 2019 aktualisiert von: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Eine Pilotstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit steigender Dosen von ON 01910.Na bei Patienten mit rezidiviertem Mantelzell-Lymphom, multiplem Myelom, chronischer lymphatischer Leukämie und damit verbundenen lymphatischen Malignomen

Hintergrund:

Mantelzell-Lymphom (MCL), chronische lymphatische Leukämie (CLL), multiples Myelom (MM) und andere lymphatische Malignome sind allesamt unheilbare lymphatische Malignome, von denen hauptsächlich Menschen in den späten 60ern und frühen 70ern betroffen sind. Mit konventioneller Chemotherapie können hohe klinische Ansprechraten erreicht werden, Rückfälle nach diesen Reaktionen kommen jedoch fast überall vor. Patienten mit lymphatischen Malignomen erleiden einen Rückfall, weil ihre Tumorzellen gegen eine Chemotherapie resistent werden; Daher sind neue Arten von Medikamenten erforderlich, um ein besseres Ansprechen auf die Behandlung zu erzielen.
Das Prüfpräparat ON 01910.Na hat sich als wirksam gegen MCL- und CLL-Zellen erwiesen, es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um die sicherste und wirksamste Dosis für dieses Arzneimittel zu ermitteln.

Ziele:

Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (die höchste Dosis, die keine inakzeptablen Nebenwirkungen verursacht) von ON 01910.Na bei Patienten mit Krebserkrankungen der Lymphzellen.
Untersuchung der Auswirkungen von ON 01910.Na auf Krebserkrankungen der Lymphzellen.

Teilnahmeberechtigung:

Patienten ab 18 Jahren, bei denen Krebs der Lymphzellen diagnostiziert wurde und die die bestehenden Behandlungsmöglichkeiten nicht in Anspruch nehmen konnten oder nicht davon profitiert haben.

Design:

Auswertungen vor der Behandlung:
Vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung sowie Schwangerschaftstest für Frauen.
Blut- und Urintests.
Krankheitsbewertung mit Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT), Elektrokardiogramm; Knochenmarks- und Lymphknotenbiopsien; und Skelett-Röntgenaufnahmen, sofern klinisch indiziert.
Behandlung mit ON 01910.Na:
Verschiedene Forschungsteilnehmer erhalten steigende Dosen von ON 01910.Na, um festzustellen, welche Dosis als sicher gilt.
Um das Risiko einer seltenen schwerwiegenden Nebenwirkung der Behandlung von myeloischen Malignomen zu verringern, nehmen die Patienten 12 Stunden vor und 7 Tage nach jeder Medikamenteninfusion Allopurinol ein, jeweils eine 300-mg-Pille pro Tag.
Zyklen 1 2: Die Patienten werden zu Beginn jedes Zyklus für 2 Tage in das klinische Zentrum aufgenommen. Jeder Zyklus beinhaltet eine kontinuierliche intravenöse Infusion von ON 01910.Na über einen Zeitraum von 48 Stunden, gefolgt von einer 12-tägigen Beobachtung. Die Forscher werden versuchen, den Zeitplan von zwei Infusionstagen alle 14 Tage beizubehalten, der Abstand zwischen den Dosen kann jedoch verlängert werden, wenn bei Patienten eine verzögerte Erholung des Blutbildes auftritt.
Zyklen 3 bis 4: Patienten, denen es gut geht und die sich für eine Fortsetzung entscheiden, können zwei zusätzliche Zyklen erhalten (2 Tage stationäre Infusion, gefolgt von 12 Tagen ambulanter Beobachtung). Am Ende von Zyklus 4 werden die Forscher feststellen, ob die Krankheit auf die Therapie anspricht. Patienten, bei denen Nebenwirkungen auftreten, können ON 01910.Na weiterhin in einer niedrigeren Dosis einnehmen oder die Einnahme des Arzneimittels abbrechen.
Patienten, die gut auf vier Zyklen ON 01910.Na ansprechen, haben möglicherweise Anspruch auf weitere Zyklen ON 01910.Na.
Patienten, die eine andere Medikation zur Behandlung ihrer Krankheit einnehmen müssen, brechen die Einnahme von ON 01910.Na ab und die Forscher werden zwei Wochen nach der letzten Dosis von ON 01910.Na einen letzten Studienbesuch durchführen. Danach ist die Teilnahme an der Studie abgeschlossen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Arzneimittel: ON01910 Na

Detaillierte Beschreibung

Mantelzell-Lymphom (MCL), chronische lymphatische Leukämie (CLL), multiples Myelom (MM) und die damit verbundenen lymphatischen Malignome, die in diesem Protokoll aufgeführt sind, sind alle unheilbare lymphatische Malignome, die hauptsächlich Personen in den späten 60ern und frühen 70ern betreffen. Konventionelle Chemotherapie kann bei der Erzielung hoher klinischer Ansprechraten wirksam sein, doch nach diesen Reaktionen kommt es fast überall zu Rückfällen. Die Ansprechraten bei Rückfällen sind aufgrund der erworbenen Resistenz der Tumorzellen geringer, und es sind neue Therapien mit neuartigen Wirkmechanismen erforderlich. Unser Ziel in dieser Studie ist es, speziell auf die Bedürfnisse dieser Patienten einzugehen, für die nur wenige wirksame Behandlungen verfügbar sind.

Patienten mit lymphatischen Malignomen erleiden einen Rückfall aufgrund einer erworbenen Resistenz von Tumorzellen gegenüber Chemotherapeutika. Daher sind innovative zielgerichtete Therapien erforderlich, die diese Resistenzmechanismen überwinden. Ein solches Prüfpräparat, ON 01910.Na, ist ein wirksamer und selektiver Inhibitor des Zellzyklus und führt zu einer Verringerung der Cyclin-D1-Expression. In vitro zeigt ON01910.Na Aktivität gegen CLL- und MCL-Zelllinien mit daraus resultierendem Zelltod. Die Überexpression von Cyclin D1 bei diesen verwandten lymphatischen Malignomen liefert einen Grund für seinen Einsatz bei ausgewählten Patienten mit diesen Erkrankungen.

Wir schlagen daher diese nicht-randomisierte, dosissteigernde Phase-I-Pilotstudie zu ON 01910.Na bei Patienten mit MCL, CLL, MM und verwandten lymphatischen Malignomen vor, die nach der Standardtherapie einen Rückfall erlitten haben oder auf diese nicht ansprechen.

Das Hauptziel besteht darin, das Toxizitätsprofil (einschließlich der maximal verträglichen Dosis und der empfohlenen Phase-II-Dosis) von ON 01910.Na zu bestimmen, wenn es den Patienten an den ersten 2 (oder später geänderten 3) Tagen eines 2-wöchigen Zyklus in steigenden Dosen verabreicht wird mit MCL, CLL, MM und verwandten lymphatischen Malignomen.

Die erste Kohorte erhielt eine Dosis von 1200 mg/m2/Tag an zwei Tagen. Die zweite Kohorte erhielt zwei Tage lang eine Dosis von 1500 mg/m2/Tag. Drei Probanden wurden in die dritte Kohorte mit einer Dosis von 1800 mg/m2/Tag über zwei Tage aufgenommen. Ein Proband absolvierte das Dosierungsschema von 1800 mg/m2/Tag mal 2 Tage. Zwei Probanden brachen das Studienmedikament nach der ersten Dosis aufgrund fortschreitender Erkrankung ab. Die 3 Probanden, die über 2 Tage 1800 mg/m2/Tag erhielten, bilden Kohorte 3. Neue Sicherheitsdaten des Arzneimittelherstellers führten zu Amendment L, das die Dosierung von 48 Stunden auf 72 Stunden änderte. Am 18. November 2010 genehmigte das IRB Amendment L, das die Dosierung für die neuen Kohorten 4 und 5 auf 1800 mg/Tag mal 3 Tage bzw. 2100 mg/Tag mal 3 Tage änderte.

Zu den sekundären Zielen gehören die biologischen Wirkungen von ON 01910.Na (z. B. Cyclin-D1-Expression) auf Zellzykluswege von aus Blut, Lymphknoten oder Knochenmark gewonnenen Zellen, das Toxizitätsprofil von ON 01910.Na mit anschließender Dosierung nach 2 Zyklen der Therapie, frühe Anzeichen einer biologischen Aktivität nach 4 Therapiezyklen, Bewertung der Pharmakokinetik von ON 01910.Na auf RPTD-Ebene und Anzeichen einer biologischen Aktivität während eines erweiterten Zugangs (nach 4 Zyklen (Tag 56)).

Der primäre Endpunkt wird das Toxizitätsprofil bei jeder Dosisstufe bis zum 28. Tag (Zyklus 2, Tag 14) sein.

Zu den sekundären Endpunkten gehören die Verkleinerung der Lymphknoten, die Quantifizierung zirkulierender Lymphomzellen, die Beurteilung extranodaler Krankheitsherde und/oder die Messung der malignen monoklonalen Proteine im Serum oder Urin nach 4 Therapiezyklen (Tag 56).

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

Phase

Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

Vereinigte Staaten
- Maryland
  - Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 99 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

EINSCHLUSSKRITERIEN:
1. Histologisch dokumentierte oder zytologisch bestätigte Diagnose eines Mantelzell-Lymphoms (MCL) und refraktär gegenüber oder Rückfall nach mindestens einer vorherigen antineoplastischen Therapielinie (einschließlich Anthrazyklin oder Mitoxantron und Rituximab, jeweils in einer oder mehreren Linien).
  ODER
  Histologisch dokumentierte oder zytologisch bestätigte Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), eines kleinen lymphatischen Lymphoms (SLL) oder eines prolymphozytischen Lymphoms (PLL) und refraktär auf oder Rückfall nach mindestens einer vorherigen antineoplastischen Therapielinie (einschließlich entweder a Nukleosidanalogon oder ein Alkylierungsmittel oder eine Kombination davon. Muss nach der Behandlung mit Rituximab oder Alemtuzumab einen Rückfall erlitten haben, fehlgeschlagen sein oder sich dagegen entschieden haben. Kein Kandidat für eine Knochenmarktransplantation oder hat sich dagegen entschieden, daran teilzunehmen.
  ODER
  Histologisch dokumentierte oder zytologisch bestätigte Diagnose eines Multiplen Myeloms (MM) und refraktär auf oder Rückfall nach mehr als oder gleich 2 vorherigen antineoplastischen Therapielinien, einschließlich Bortezomib und einem immunmodulatorischen (IMiD) Wirkstoff wie Lenalidomid oder Thalidomid.
  ODER
  Histologisch dokumentierte oder zytologisch bestätigte Diagnose von Waldenstrom-Makroglobulinämie (WM) oder Haarzell-Leukämie (HCL) und refraktär gegenüber oder Rückfall nach mehr als oder gleich einer antineoplastischen Therapielinie.
2. Messbare Erkrankung (definiert als zweidimensionale Erkrankung in der Bildgebung oder quantifizierbare Leukämieerkrankung oder monoklonale Paraproteine).
3. Auf andere Standardbehandlungsoptionen wurde nicht reagiert, es kam zu einem Rückfall, kein Anspruch darauf oder man entschied sich dafür, nicht daran teilzunehmen.
4. Alter größer oder gleich 18 und kleiner oder gleich 99.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Es sind weniger als 4 Wochen vergangen, seit Sie andere Behandlungen zur Behandlung Ihrer bösartigen Erkrankung erhalten haben (Standard- oder Prüfbehandlung). Steroide sind bis zu 2 Wochen vor der Einschreibung zulässig.
Andere bösartige Erkrankungen als MCL, CLL/SLL, PLL, WM, HCL oder MM, die eine Behandlung mit einer zytotoxischen Therapie erfordern.
Aktive Infektion, die nicht ausreichend auf eine geeignete Therapie anspricht.
HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Therapie einnehmen.
Moribunder Status oder gleichzeitige Leber-, Nieren-, Herz-, neurologische, pulmonale, infektiöse oder metabolische Erkrankung mit einem solchen Schweregrad, dass der Patient die Protokolltherapie nicht mehr tolerieren kann.
Symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten oder neue Erregungsleitungsstörungen im EKG. Patienten mit Symptomen einer koronaren Herzkrankheit oder EKG-Anomalien müssen vor der Aufnahme von der Kardiologie untersucht und geklärt werden.
Unkontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Druck größer oder gleich 160 und/oder diastolischer Druck größer oder gleich 110).
Neu auftretende Anfälle (innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis von ON 01910.Na) oder schlecht kontrollierte Anfälle.
ECOG-Leistungsstatus 3 oder 4.
Lebenserwartung weniger als 3 Monate.
Absolute Neutrophilenzahl (ANC) weniger als 500.
Die Thrombozytenzahl liegt unter 25.000 Mikroliter/l, es sei denn, sie reagieren auf eine Blutplättchentransfusion, sodass die Zahl auf über 10.000 Mikroliter/l gehalten werden kann.
Gesamtbilirubin größer oder gleich 1,5 mg/dl, nicht im Zusammenhang mit Hämolyse oder Gilbert-Krankheit, ALT oder AST größer oder gleich dem 2-fachen ULN.
Serumkreatinin größer als das 1,5-fache des ULN oder eine berechnete Kreatinin-Clearance von weniger als 40 ml/min/1,73 m(2).
Aszites, das eine aktive medizinische Behandlung erfordert, einschließlich Parazentese oder Hyponatriämie (definiert als Serumnatriumwert von weniger als 134 meq/L).
Aktuelle Schwangerschaft, keine Bereitschaft, orale Kontrazeptiva einzunehmen oder auf eine Schwangerschaft zu verzichten, wenn Sie im gebärfähigen Alter sind oder derzeit stillen.
Männliche Patienten mit weiblichen Sexualpartnern, die nicht bereit sind, die in diesem Protokoll beschriebenen strengen Verhütungsanforderungen einzuhalten.
Größere Operation innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der ON 01910.Na-Behandlung
Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Fähigkeit des Patienten, die Studienanforderungen zu tolerieren und/oder einzuhalten, einschränken würden.
Unfähig, den Untersuchungscharakter der Studie zu verstehen oder eine Einverständniserklärung abzugeben.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Hauptzweck: Behandlung
Zuteilung: Nicht randomisiert
Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Sicherheit steigender Dosen ON01910.Na am 28. Tag.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Die Verkleinerung der Lymphknoten, die Quantifizierung zirkulierender Lymphomzellen, die Beurteilung extranodaler Krankheitsherde und/oder die Messung der malignen monoklonalen Proteine im Serum oder Urin nach 4 Therapiezyklen (Tag 56).

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

5. März 2009

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

19. Oktober 2012

Studienabschluss (Tatsächlich)