재발성 맨틀 세포 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프 구성 백혈병 및 관련 림프 악성 종양 환자에서 ON 01910.Na 용량 증가의 안전성 및 활성에 대한 파일럿 연구
재발성 맨틀 세포 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프 구성 백혈병 및 관련 림프 악성 종양 환자에서 ON 01910.Na 용량 증가의 안전성 및 효능에 대한 파일럿 연구
배경:
- 맨틀 세포 림프종(MCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM) 및 기타 림프성 악성종양은 모두 치료가 불가능한 림프성 악성종양으로 주로 60대 후반과 70대 초반에 발병합니다. 기존의 화학 요법은 높은 비율의 임상 반응을 달성할 수 있지만 이러한 반응에 따른 재발은 거의 보편적입니다. 악성 림프종 환자는 종양 세포가 화학 요법에 내성이 생기기 때문에 재발합니다. 따라서 더 나은 치료 반응을 위해서는 새로운 유형의 약물이 필요합니다.
- 연구 약물 ON 01910.Na는 MCL 및 CLL 세포에 대해 활성이 있는 것으로 나타났지만 이 약물에 대한 가장 안전하고 효과적인 용량을 결정하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
목표:
- 림프구암 환자에서 ON 01910.Na의 최대 내약 용량(허용할 수 없는 부작용을 일으키지 않는 최고 용량)을 결정합니다.
- ON 01910.Na가 림프 세포의 암에 미치는 영향을 연구합니다.
적임:
- 18세 이상으로 림프구암 진단을 받고 기존 치료 옵션을 사용할 수 없거나 혜택을 받지 못한 환자.
설계:
- 치료 기간 전 평가:
- 전체 병력 및 신체 검사, 여성을 위한 임신 테스트.
- 혈액 및 소변 검사.
- 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔, 자기 공명 영상(MRI), 심전도를 이용한 질병 평가; 골수 및 림프절 생검; 임상적으로 필요한 경우 골격 X-레이.
- ON 01910.Na로 치료:
- 다른 연구 피험자들은 ON 01910.Na의 복용량을 증가시켜 안전한 것으로 간주되는 복용량을 결정합니다.
- 골수성 악성종양 치료의 한 가지 드문 심각한 부작용의 위험을 줄이기 위해 환자는 각 약물 주입 12시간 전과 7일 후에 알로푸리놀을 매일 300mg 알약으로 복용합니다.
- 주기 1 2: 환자는 각 주기 시작 시 2일 동안 임상 센터에 입원합니다. 각 주기는 48시간 동안 ON 01910.Na를 지속적으로 정맥 내 주입한 후 12일 동안 관찰합니다. 연구자들은 14일마다 2일의 주입 일정을 유지하려고 노력할 것이지만, 환자가 지연된 회복 혈구 수를 경험할 경우 투여 간격이 연장될 수 있습니다.
- 주기 3 4: 잘 지내고 있고 계속하기로 선택한 환자는 추가로 2주기를 받을 수 있습니다(2일의 입원 주입 후 12일의 외래 관찰). 4주기가 끝나면 연구자들은 질병이 치료에 반응하는지 판단합니다. 부작용을 경험한 환자는 더 낮은 용량으로 ON 01910.Na를 계속 복용하거나 약물 투여를 중단할 수 있습니다.
- ON 01910.Na의 4주기에 잘 반응하는 환자는 ON 01910.Na의 추가 주기에 적합할 수 있습니다.
- 질병을 치료하기 위해 다른 약물을 시작해야 하는 환자는 ON 01910.Na 복용을 중단하고 연구원은 ON 01910.Na의 마지막 투여 후 2주 후에 최종 연구 방문을 수행합니다. 그 후 연구 참여가 완료됩니다.
연구 개요
상세 설명
맨틀 세포 림프종(MCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM) 및 이 프로토콜에 포함된 관련 림프 악성 종양은 모두 60대 후반과 70대 초반의 사람들에게 주로 영향을 미치는 치료 불가능한 림프 악성 종양입니다. 기존의 화학 요법은 높은 비율의 임상 반응을 달성하는 데 효과적일 수 있지만 이러한 반응에 따른 재발은 거의 보편적입니다. 재발 환경에서의 반응률은 종양 세포의 후천적 내성으로 인해 열등하며 새로운 작용 기전을 가진 새로운 치료법이 필요합니다. 이 연구에서 우리의 목표는 효과적인 치료법이 거의 없는 환자들의 요구를 구체적으로 해결하는 것입니다.
종양 세포가 화학요법제에 대한 후천적 내성으로 인해 재발하는 림프 악성 종양 환자와 이러한 내성 메커니즘을 극복하는 혁신적인 표적 치료법이 필요합니다. 그러한 연구 약물 중 하나인 ON 01910.Na는 세포 주기의 강력하고 선택적인 억제제이며 사이클린 D1 발현을 감소시킵니다. 시험관 내에서 ON01910.Na는 CLL 및 MCL 세포주에 대한 활성을 보여 세포 사멸을 초래합니다. 이러한 관련 림프성 악성종양에서 사이클린 D1의 과발현은 이러한 조건을 가진 선별된 환자에서 사용에 대한 근거를 제공합니다.
따라서 우리는 MCL, CLL, MM 및 표준 요법 이후에 재발했거나 이에 반응하지 않는 관련 림프 악성 종양 환자를 대상으로 ON 01910.Na에 대한 비무작위 파일럿 용량 증량 I상 연구를 제안합니다.
1차 목표는 환자에게 복용량을 증량하는 2주 주기의 처음 2일(또는 나중에 3일로 수정)에 ON 01910.Na를 투여했을 때 독성 프로필(최대 내약 용량 및 권장되는 2상 권장 용량 포함)을 결정하는 것입니다. MCL, CLL, MM 및 관련 림프성 악성 종양.
첫 번째 코호트는 1200mg/m2/day를 2일에 걸쳐 투여했습니다. 두 번째 코호트는 2일 동안 1500mg/m2/일로 투약되었습니다. 3명의 피험자가 1800mg/m2/day x 2일로 세 번째 코호트에 등록되었습니다. 한 대상자는 1800mg/m2/일 x 2일 투여 계획을 완료했습니다. 2명의 피험자는 진행성 질환으로 인해 첫 번째 투여 후 연구 약물을 중단했습니다. 1800mg/m2/일을 2일 동안 투여받은 3명의 피험자는 코호트 3을 구성합니다. 약물 제조업체의 새로운 안전성 데이터는 투여량을 48시간에서 72시간으로 변경한 수정안 L로 이어집니다. 2010년 11월 18일, IRB는 새로운 코호트 4 및 5에 대한 투여량을 각각 1800mg/일 x 3일 및 2100mg/일 x 3일로 변경하는 수정안 L을 승인했습니다.
2차 목표에는 혈액, 림프절 또는 골수에서 얻은 세포의 세포 주기 경로에 대한 ON 01910.Na(예: 사이클린 D1 발현)의 생물학적 효과, ON 01910.Na의 독성 프로필 및 2주기 후 후속 투여가 포함됩니다. 치료, 4주기의 치료 후 생물학적 활성의 초기 징후, RPTD 수준에서 ON 01910.Na의 약동학 평가, 연장된 접근 동안 생물학적 활성의 징후(4주기 후(56일)).
1차 종점은 28일(주기 2, 14일)까지의 각 용량 수준에서의 독성 프로필입니다.
2차 종점에는 림프절 감소, 순환하는 림프종 세포의 정량화, 림프절외 질환 부위 평가 및/또는 4주기의 치료 후 혈청 또는 소변의 악성 단클론 단백질 측정(56일)이 포함됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
외투막 세포 림프종(MCL)의 조직학적으로 문서화되었거나 세포학적으로 확인된 진단 및 항신생물 요법(각각 하나 이상의 라인에서 안트라사이클린 또는 미톡산트론 및 리툭시맙 포함)의 이전 라인 1개 이상에 불응성이거나 그 이후에 재발된 진단.
또는
만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL) 또는 전림프구성 림프종(PLL)의 조직학적으로 문서화되었거나 세포학적으로 확인된 진단 및 이전 항종양 요법(1차 요법 또는 뉴클레오시드 유사체 또는 알킬화제 또는 이들의 조합. 리툭시맙 또는 알렘투주맙을 받은 후 재발했거나, 실패했거나, 받지 않기로 선택했어야 합니다. 골수 이식에 대한 후보가 아니거나 참여하지 않기로 선택했습니다.
또는
조직학적으로 문서화되었거나 세포학적으로 확인된 다발성 골수종(MM) 진단 및 보르테조밉 및 레날리도마이드 또는 탈리도마이드와 같은 면역조절제(IMiD) 제제를 모두 포함하는 이전 2개 이상의 항종양 요법에 불응성이거나 이후에 재발된 진단.
또는
발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM) 또는 털 세포 백혈병(HCL)의 조직학적으로 문서화되거나 세포학적으로 확인된 진단 및 1회 이상의 항신생물 요법 후 불응성 또는 재발.
- 측정 가능한 질병(영상 또는 정량화 가능한 백혈병 질병 또는 단클론 파라단백질에 대한 2차원 질병으로 정의됨).
- 다른 치료 표준 치료 옵션에 응답하지 못하거나, 재발하거나, 적격하지 않거나, 참여하지 않기로 선택했습니다.
- 연령은 18세 이상 99세 이하입니다.
제외 기준:
- 악성 종양에 대한 다른 치료(표준 또는 조사)를 받은 지 4주 미만. 스테로이드는 등록 2주 전까지 허용됩니다.
- MCL, CLL/SLL, PLL, WM, HCL 또는 MM 이외의 세포독성 요법으로 치료가 필요한 악성 질환.
- 적절한 치료에 적절하게 반응하지 않는 활동성 감염.
- HIV 양성 환자 및 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 환자.
- 프로토콜 요법을 견딜 수 있는 환자의 능력을 배제할 정도의 중증도의 빈사 상태 또는 동시 간, 신장, 심장, 신경계, 폐, 감염 또는 대사 질환.
- 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 생명을 위협하는 심장 부정맥의 병력, 6개월 이내의 심근 경색 또는 EKG에 의한 새로운 전도 이상. 관상 동맥 질환 또는 EKG 이상 증상이 있는 환자는 등록 전에 심장학에 의해 평가되고 제거되어야 합니다.
- 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압이 160 이상 및/또는 이완기 혈압이 110 이상으로 정의됨).
- 새로운 발병 발작(ON 01910.Na의 첫 투여 전 3개월 이내) 또는 잘 조절되지 않는 발작.
- ECOG 수행 상태 3 또는 4.
- 수명은 3개월 미만입니다.
- 절대 호중구 수(ANC)가 500 미만입니다.
- 혈소판 수혈에 반응이 없어 10,000 micro/L 이상으로 유지될 수 있는 경우가 아니면 혈소판 수가 25,000 micro/L 미만입니다.
- 총 빌리루빈 1.5 mg/dL 이상 용혈 또는 길버트병과 관련 없음, ALT 또는 AST ULN의 2배 이상.
- ULN의 1.5배를 초과하는 혈청 크레아티닌 또는 40 mL/min/1.73 미만의 계산된 크레아티닌 청소율 m(2).
- 복수천자 또는 저나트륨혈증(134 meq/L 미만의 혈청 나트륨 값으로 정의됨)을 포함하여 적극적인 의료 관리가 필요한 복수.
- 현재 임신, 경구 피임약 복용을 꺼리거나 가임 가능성이 있거나 현재 모유 수유 중인 경우 임신을 자제합니다.
- 이 프로토콜에 설명된 엄격한 피임 요구 사항을 따르지 않으려는 여성 성 파트너가 있는 남성 환자.
- ON 01910.Na 치료 개시 3주 이내 대수술
- 연구 요건을 견디고/거나 준수하는 환자의 능력을 제한하는 정신 질환/사회적 상황.
- 연구의 연구 특성을 이해하거나 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
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28일째 용량 증가 ON01910.Na의 안전성.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
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림프절의 감소, 순환하는 림프종 세포의 정량화, 림프절외 질환 부위의 평가, 및/또는 4주기의 치료 후 혈청 또는 소변에서 악성 단클론 단백질의 측정(56일).
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Gumireddy K, Reddy MV, Cosenza SC, Boominathan R, Baker SJ, Papathi N, Jiang J, Holland J, Reddy EP. ON01910, a non-ATP-competitive small molecule inhibitor of Plk1, is a potent anticancer agent. Cancer Cell. 2005 Mar;7(3):275-86. doi: 10.1016/j.ccr.2005.02.009. Erratum In: Cancer Cell. 2005 May;7(5):497. Boomi Nathan, R [corrected to Boominathan, R].
- Park IW, Reddy MV, Reddy EP, Groopman JE. Evaluation of novel cell cycle inhibitors in mantle cell lymphoma. Oncogene. 2007 Aug 16;26(38):5635-42. doi: 10.1038/sj.onc.1210350. Epub 2007 Mar 19.
- Paul JT, Henson ES, Mai S, Mushinski FJ, Cheang M, Gibson SB, Johnston JB. Cyclin D expression in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2005 Sep;46(9):1275-85. doi: 10.1080/10428190500158797.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
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기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
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