Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

En pilotundersøgelse af sikkerheden og aktiviteten af eskalerende doser af ON 01910.Na hos patienter med recidiverende mantelcellelymfom, multipelt myelom, kronisk lymfatisk leukæmi og relaterede lymfoide maligniteter

30. november 2019 opdateret af: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

En pilotundersøgelse af sikkerheden og effektiviteten af eskalerende doser af ON 01910.Na hos patienter med recidiverende mantelcellelymfom, multipelt myelom, kronisk lymfatisk leukæmi og relaterede lymfoide maligniteter

Baggrund:

Mantelcellelymfom (MCL), kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), myelomatose (MM) og andre lymfoide maligniteter er alle uhelbredelige lymfoide maligne sygdomme, der hovedsageligt rammer personer i slutningen af 60'erne og begyndelsen af 70'erne. Konventionel kemoterapi kan opnå høje frekvenser af klinisk respons, men tilbagefald efter disse responser er næsten universelt. Patienter med lymfoide maligniteter får tilbagefald, fordi deres tumorceller bliver resistente over for kemoterapi; derfor er der behov for nye typer lægemidler for bedre behandlingsreaktioner.
Forsøgslægemidlet ON 01910.Na har vist sig at være aktivt mod MCL- og CLL-celler, men yderligere forskning er nødvendig for at bestemme den mest sikre og effektive dosis for dette lægemiddel.

Mål:

At bestemme den maksimalt tolererede dosis (den højeste dosis, der ikke forårsager uacceptable bivirkninger) af ON 01910.Na hos patienter med cancer i lymfecellerne.
At studere de virkninger, som ON 01910.Na har på kræft i lymfecellerne.

Berettigelse:

Patienter på 18 år og ældre, som har fået konstateret kræft i lymfecellerne, og som ikke har kunnet tage eller ikke har haft gavn af eksisterende behandlingsmuligheder.

Design:

Evalueringer før behandlingsperioden:
Fuld sygehistorie og fysisk undersøgelse og graviditetstest for kvinder.
Blod- og urinprøver.
Sygdomsevaluering med computeriseret tomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), elektrokardiogram; knoglemarv og lymfeknudebiopsier; og skelet røntgen, hvis det er klinisk indiceret.
Behandling med ON 01910.Na:
Forskellige forskningspersoner vil modtage stigende doser af ON 01910.Na for at bestemme, hvilken dosis der anses for sikker.
For at reducere risikoen for en sjælden alvorlig bivirkning ved behandling af myeloid malignitet, vil patienter tage allopurinol 12 timer før og 7 dage efter hver lægemiddelinfusion, en 300 mg pille hver dag.
Cyklus 1 2: Patienter vil blive indlagt på det kliniske center i 2 dage i begyndelsen af hver cyklus. Hver cyklus involverer intravenøs infusion af ON 01910.Na kontinuerligt i en periode på 48 timer, efterfulgt af 12 dages observation. Forskere vil forsøge at fastholde skemaet med 2 dages infusion hver 14. dag, men intervallet mellem doser kan forlænges, hvis patienter oplever forsinkede genopretningsblodtællinger.
Cyklus 3 4: Patienter, der har det godt og vælger at fortsætte, kan modtage yderligere to cyklusser (2 dages indlæggelsesinfusion efterfulgt af 12 dages ambulant observation). I slutningen af cyklus 4 vil forskerne afgøre, om sygdommen reagerer på terapi. Patienter, der oplever bivirkninger, kan fortsætte med at tage ON 01910.Na i en lavere dosis eller kan stoppe med at modtage lægemidlet.
Patienter, der reagerer godt på fire cyklusser af ON 01910.Na, kan være berettiget til yderligere cyklusser af ON 01910.Na.
Patienter, der skal påbegynde en anden medicin for at behandle deres sygdom, stopper med at tage ON 01910.Na, og forskerne vil foretage et sidste studiebesøg 2 uger efter den sidste dosis af ON 01910.Na. Derefter vil deltagelse i undersøgelsen være afsluttet.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Medicin: ON01910 Na

Detaljeret beskrivelse

Mantelcellelymfom (MCL), kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), multipelt myelom (MM) og de relaterede lymfoide maligniteter inkluderet i denne protokol er alle uhelbredelige lymfoide maligne sygdomme, der hovedsageligt rammer personer i slutningen af 60'erne og begyndelsen af 70'erne. Konventionel kemoterapi kan være effektiv til at opnå høje frekvenser af klinisk respons, men tilbagefald efter disse responser er næsten universelt. Responsrater i tilbagefaldstilstanden er ringere på grund af erhvervet resistens af tumorcellerne, og der er behov for nye terapier med nye virkningsmekanismer. Vores mål i denne undersøgelse er specifikt at adressere behovene hos disse patienter, for hvem der kun er få effektive behandlinger tilgængelige.

Patienter med lymfoide maligniteter får tilbagefald på grund af erhvervet resistens af tumorceller over for kemoterapimidler, og der er behov for innovative målrettede terapier, som overvinder disse resistensmekanismer. Et sådant forsøgslægemiddel, ON 01910.Na, er en potent og selektiv inhibitor af cellecyklussen og fører til reduktion i cyclin D1-ekspression. In vitro viser ON01910.Na aktivitet mod CLL- og MCL-cellelinjer med resulterende cellulær død. Overekspressionen af cyclin D1 i disse relaterede lymfoide maligniteter giver en begrundelse for dets anvendelse hos udvalgte patienter med disse tilstande.

Vi foreslår derfor dette ikke-randomiserede, pilot-, dosis-eskalerende fase I-studie af ON 01910.Na hos patienter med MCL, CLL, MM og beslægtede lymfoide maligniteter, som har fået tilbagefald efter eller er refraktære over for standardbehandling.

Det primære formål er at bestemme toksicitetsprofilen (inklusive den maksimalt tolererede dosis og anbefalede fase II-dosis) af ON 01910.Na, når det administreres de første 2 (eller ændret senere til 3) dage af en 2-ugers cyklus i eskalerende doser til patienter med MCL, CLL, MM og relaterede lymfoide maligniteter.

Den første kohorte blev doseret med 1200 mg/m2/dag gange 2 dage. Den anden kohorte blev doseret med 1500 mg/m2/dag i 2 dage. Tre forsøgspersoner blev tilmeldt den tredje kohorte ved 1800 mg/m2/dag gange 2 dage. Ét forsøgsperson gennemførte 1800 mg/m2/dag gange 2 dages doseringsskema. To forsøgspersoner stoppede studielægemidlet efter den første dosis på grund af progressiv sygdom. De 3 forsøgspersoner, som fik 1800 mg/m2/dag gange 2 dage, vil udgøre kohorte 3. Nye sikkerhedsdata fra lægemiddelproducenten fører til ændringsforslag L, som ændrede doseringen fra 48 timer til 72 timer. Den 18. november 2010 godkendte IRB Amendment L, som ændrede doseringen for de nye kohorter 4 og 5 til henholdsvis 1800 mg/dag gange 3 dage og 2100 mg/dag gange 3 dage.

Sekundære mål omfatter de biologiske virkninger af ON 01910.Na (f.eks. cyclin D1-ekspression) på cellecyklusbaner for celler opnået fra blod, lymfeknuder eller knoglemarv, toksicitetsprofilen for ON 01910.Na med efterfølgende dosering efter 2 cyklusser terapi, tidlige indikationer af biologisk aktivitet efter 4 behandlingscyklusser, evaluering af farmakokinetikken af ON 01910.Na på RPTD-niveau og indikationer af biologisk aktivitet under forlænget adgang (efter 4 cyklusser (dag 56)).

Det primære endepunkt vil være toksicitetsprofilen ved hvert dosisniveau til og med dag 28 (cyklus 2 dag 14).

Sekundære endepunkter omfatter reduktion af lymfeknuder, kvantificering af cirkulerende lymfomceller, vurdering af ekstranodale sygdomssteder og/eller måling af de maligne monoklonale proteiner i serum eller urin efter 4 behandlingscyklusser (dag 56).

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

Fase

Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

Forenede Stater
- Maryland
  - Bethesda, Maryland, Forenede Stater, 20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 99 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

INKLUSIONSKRITERIER:
1. Histologisk dokumenteret eller cytologisk bekræftet diagnose af mantelcellelymfom (MCL) og refraktær over for eller tilbagefald efter, mere end eller lig med 1 tidligere linier af antineoplastisk behandling (inklusive en anthracyclin eller mitoxantron og rituximab, hver i en eller flere linier).
  ELLER
  Histologisk dokumenteret eller cytologisk bekræftet diagnose af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), lille lymfatisk lymfom (SLL) eller prolymfocytisk lymfom (PLL) og refraktær overfor eller tilbagefald efter, mere end eller lig med 1 tidligere linier af antineoplastisk behandling (inklusive enten en nukleosidanalog eller et alkyleringsmiddel eller en kombination deraf. Skal have fået tilbagefald efter, svigtet eller valgt ikke at modtage rituximab eller alemtuzumab. Ikke en kandidat til eller valgte ikke at deltage i knoglemarvstransplantation.
  ELLER
  Histologisk dokumenteret eller cytologisk bekræftet diagnose af myelomatose (MM) og refraktær over for eller recidiverende efter mere end eller lig med 2 tidligere linjer med antineoplastisk behandling inklusive både bortezomib og et immunmodulerende (IMiD) middel såsom lenalidomid eller thalidomid.
  ELLER
  Histologisk dokumenteret eller cytologisk bekræftet diagnose af Waldenstroms makroglobulinæmi (WM) eller hårcelleleukæmi (HCL) og refraktær over for eller tilbagefald efter mere end eller lig med 1 linje af antineoplastisk behandling.
2. Målbar sygdom (defineret som todimensionel sygdom på billeddannelse eller kvantificerbar leukæmisygdom eller monoklonale paraproteiner).
3. Kunne ikke reagere på, tilbagefald efter, ikke kvalificeret til eller valgte ikke at deltage i andre standardbehandlingsbehandlingsmuligheder.
4. Alder større end eller lig med 18 og under eller lig med 99.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Mindre end 4 uger efter at have modtaget andre behandlinger rettet mod deres malignitet (standard eller undersøgelse). Steroider tilladt op til 2 uger før tilmelding.
Anden ondartet sygdom end MCL, CLL/SLL, PLL, WM, HCL eller MM, der kræver behandling med cytotoksisk behandling.
Aktiv infektion reagerer ikke tilstrækkeligt på passende behandling.
HIV-positive patienter og tager antiretroviral behandling.
Døende status eller samtidig lever-, nyre-, hjerte-, neurologisk, lunge-, infektions- eller metabolisk sygdom af en sådan sværhedsgrad, at det ville udelukke patientens evne til at tolerere protokolbehandling.
Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, historie med livstruende hjertearytmi, myokardieinfarkt inden for 6 måneder eller nye ledningsabnormiteter ved EKG. Patienter med symptomer på koronararteriesygdom eller EKG-abnormiteter skal evalueres og udredes af kardiologi før indskrivning.
Ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk tryk større end eller lig med 160 og/eller diastolisk tryk større end eller lig med 110).
Nye anfald (inden for 3 måneder før den første dosis af ON 01910.Na) eller dårligt kontrollerede anfald.
ECOG ydeevne status 3 eller 4.
Forventet levetid mindre end 3 måneder.
Absolut neutrofiltal (ANC) mindre end 500.
Blodpladetal mindre end 25.000 mikro/L, medmindre det reagerer på blodpladetransfusion, således at tallet kan opretholdes større end 10.000 mikro/L.
Total bilirubin større end eller lig med 1,5 mg/dL ikke relateret til hæmolyse eller Gilberts sygdom, ALAT eller ASAT større end eller lig med 2 gange ULN.
Serumkreatinin større end 1,5 gange ULN eller en beregnet kreatininclearance på mindre end 40 ml/min/1,73 m(2).
Ascites, der kræver aktiv medicinsk behandling, inklusive paracentese eller hyponatriæmi (defineret som serumnatriumværdi på mindre end 134 meq/L).
Nuværende graviditet, uvillig til at tage p-piller eller undlade at blive gravid, hvis den er i den fødedygtige alder eller i øjeblikket ammer.
Mandlige patienter med kvindelige seksuelle partnere, som ikke er villige til at følge de strenge præventionskrav, der er beskrevet i denne protokol.
Større operation inden for 3 uger efter ON 01910.Na behandlingsstart
Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse patientens evne til at tolerere og/eller overholde studiekrav.
Ude af stand til at forstå undersøgelsens karakter af undersøgelsen eller give informeret samtykke.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

Primært formål: Behandling
Tildeling: Ikke-randomiseret
Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
Maskning: Ingen (Åben etiket)

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Sikkerhed ved eskalerende doser ON01910.Na på dag 28.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Reduktionen i lymfeknuder, kvantificering af cirkulerende lymfomceller, vurdering af ekstranodale sygdomssteder og/eller måling af de maligne monoklonale proteiner i serum eller urin efter 4 behandlingscyklusser (dag 56).

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

5. marts 2009

Primær færdiggørelse (Faktiske)

19. oktober 2012

Studieafslutning (Faktiske)

19. oktober 2012

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

12. marts 2009

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier