TPI 287 u pacientů s refrakterním nebo rekurentním neuroblastomem nebo meduloblastomem

Neuroblastom:

Neuroblastom je nejčastějším dětským extrakraniálním solidním nádorem a představuje 7 až 10 % dětských rakovin (American Cancer Society 2008; Bernstein et al. 1992). Zatímco prognóza u kojenců s neuroblastomem je obecně dobrá, v současnosti přežívá i přes agresivní multimodální terapie pouze 30 % dětí diagnostikovaných po 12-15 měsících věku (Brodeur a kol. 1993; Park a kol. 2008). Vysokodávková chemoterapie (HDC) následovaná transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT) a udržovací terapií kyselinou retinovou zlepšuje přežití u dětí s metastatickým NB o 35 %, ale 5leté přežití bez příhody zůstává pod 50 % (Matthay et al, 1999;Hartmann, et al, 1999). V důsledku toho je u tohoto onemocnění velmi potřebné hodnocení nových léků.

1.2

Meduloblastom:

Meduloblastom je nejčastějším zhoubným nádorem mozku u dětí a tvoří 16 % všech nádorů mozku u dětí ve věku 0–14 let a 6 % u dospívajících ve věku 15–19 let (CBTRUS 2008). Současné terapie pro děti s diseminovaným onemocněním jsou spojeny s těžkou dlouhodobou toxicitou a pouze v menšině případů vedou k vyléčení. (Partap a kol., 2007). Vývoj nových terapií – zejména těch s příznivějšími profily toxicity – by tedy představoval významné zlepšení v léčbě tohoto onemocnění. Ačkoli existují zprávy, že míra přežití dětí s chemosenzitivním relabujícím meduloblastomem se může po intenzivní chemoterapii kombinované s podporou autologních kmenových buněk přiblížit 40 %, jsou na pořadu také novější údaje sledující přežití všech pacientů s relapsem po moderní kombinované chemoterapii a ozařování. 10-15 %. (Rood, et al, 2004) Jako takové jsou k léčbě těchto dětí zapotřebí nové terapeutické přístupy.

1.3 Testovací produkt TPI 287 1.3.1

Preklinické studie:

Tapestry Pharmaceuticals, Inc. vyvinula nové antimikrotubulové činidlo TPI 287, jehož sponzorem je nyní Archer Biosciences, Inc. TPI 287 se synteticky vyrábí z přirozeně se vyskytujících taxanů extrahovaných z výchozího materiálu tisu. Syntéza zahrnuje modifikace postranního řetězce, aby bylo léčivo více lipofilní, a modifikaci struktury baccatinového kruhu se záměrem obejít rezistenci založenou na MDR a umožnit vazbu na mutantní tubulin. Selekce TPI 287 byla také provedena na základě velmi vysoké účinnosti tohoto léčiva proti několika neuroblastomovým buněčným liniím a xenograftovým modelům (viz níže).

In vitro se ukázalo, že TPI 287 má srovnatelnou cytotoxicitu s paclitaxelem v několika MDR-buněčných liniích, ale byl 5-3900krát aktivnější než několik srovnávacích sloučenin v MDR+ buněčných liniích. V buňkách rakoviny prsu MCF-7-AR, které vykazují rezistenci založenou na MDR, byl TPI 287 20krát aktivnější než paclitaxel. Podobné nálezy byly pozorovány u buněk MDR+ pocházejících z kolorektálního karcinomu, rakoviny prsu a prostaty, stejně jako z neuroblastomu, jak bylo uvedeno. TPI 287 byl také hodnocen v různých modelech xenograftů. Stejně jako in vitro byl TPI 287 lepší než paclitaxel in vivo v xenograftu MCF-7-AR. TPI 287 měl také lepší aktivitu ve srovnání s SN-38 u xenograftů rakoviny tlustého střeva HCT-15 a HCT-116; ve srovnání s docetaxelem u xenoimplantátu karcinomu prostaty PC3; a ve srovnání s docetaxelem a doxorubicinem v xenoštěpu MV522 NSCLC.

Aktivita proti glioblastomu byla prokázána u transplantovaných xenoimplantátů a účinnost byla prokazatelná jak při IV, tak při perorálním podání. Navíc u ortotopického xenograftu s použitím buněk U251 implantovaných do mozku nahých myší byla léčba buď TPI 287, temozolomidem nebo kombinacemi porovnána s kontrolními zvířaty, přičemž se vyhodnotil střední přežití (10 zvířat na skupinu) a také zvířata, jejichž přežití se prodloužilo déle než 110 dní. Výsledky této studie, opakované pro potvrzení v externím zařízení, jsou uvedeny v tabulce 4. Významnou synergii a zlepšení dlouhodobého přežití lze pozorovat u kombinace temozolomidu (TMZ) plus TPI 287. Silná aktivita byla také prokázána proti neuroblastomové buněčné linie, jak bylo uvedeno dříve, a to bylo také prokazatelné u transplantovaných xenograftů, vykazujících větší aktivitu než paclitaxel, docetaxel nebo nab-paclitaxel. Nedávno dokončené studie (Sholler, et al, osobní sdělení) ukazují, že TPI 287 má aktivitu proti dalším neuroblastomovým buněčným liniím, stejně jako meduloblastomovým buněčným liniím a zvýšenou účinnost, když je TPI 287 kombinován s TMZ u neuroblastomu. Toxikologické studie prokázaly, že TPI 287 byl obecně dobrý tolerováno. MTD u potkana byla 48 mg/kg a u psa 12,5 mg/kg. Toxicita byla primárně charakterizována supresí kostní dřeně a mukozitidou.