TPI 287 potilailla, joilla on refraktaarinen tai uusiutuva neuroblastooma tai medulloblastooma

Neuroblastooma:

Neuroblastooma on yleisin lasten kallonulkoinen kiinteä kasvain, ja se muodostaa 7–10 % lasten syövistä (American Cancer Society 2008; Bernstein et al. 1992). Vaikka neuroblastoomaa sairastavien imeväisten ennuste on yleensä hyvä, tällä hetkellä vain 30 % 12–15 kuukauden iän jälkeen diagnosoiduista lapsista selviää aggressiivisista multimodaalisista hoidoista huolimatta (Brodeur ym. 1993; Park et al 2008). Suuriannoksinen kemoterapia (HDC), jota seuraa hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) ja ylläpitohoito retinoiinihapolla, parantaa eloonjäämistä 35 % lapsilla, joilla on metastaattinen NB, mutta 5 vuoden tapahtumaton eloonjääminen on alle 50 % (Matthay et). ai, 1999; Hartmann, et ai, 1999). Tästä syystä uusien lääkkeiden arviointi on kipeästi tarpeen tässä taudissa.

1.2

Medulloblastooma:

Medulloblastooma on yleisin lasten pahanlaatuinen aivokasvain, ja se muodostaa 16 % kaikista aivokasvaimista 0–14-vuotiailla lapsilla ja 6 % 15–19-vuotiailla nuorilla (CBTRUS 2008). Nykyiset hoidot lapsille, joilla on levinnyt sairaus, liittyvät vakaviin pitkäaikaisiin toksisuuksiin, ja ne johtavat parantumiseen vain harvoissa tapauksissa. (Partap et al, 2007). Siten uusien hoitojen kehittäminen - erityisesti sellaisten, joilla on edullisemmat toksisuusprofiilit - edustaisi merkittävää parannusta tämän taudin hoidossa. Vaikka on raportoitu, että kemosensitiivistä relapsoitunutta medulloblastoomaa sairastavien lasten eloonjäämisaste voi lähestyä 40 % intensiivisen kemoterapian ja autologisten kantasolujen tukemisen jälkeen, uusimmat tiedot kaikkien nykyaikaisen kemoterapian ja säteilyn yhdistelmän jälkeen uusiutuneiden potilaiden eloonjäämisestä ovat myös järjestyksessä. 10-15 %. (Rood, et al, 2004) Sellaisenaan tarvitaan uusia terapeuttisia lähestymistapoja näiden lasten hoitoon.

1.3 Tutkimustuotteen TPI 287 1.3.1

Prekliiniset tutkimukset:

Tapestry Pharmaceuticals, Inc. kehitti uuden mikrotubulusten vastaisen aineen, TPI 287:n, jonka sponsorina on nyt Archer Biosciences, Inc.. TPI 287 valmistetaan synteettisesti luonnossa esiintyvistä taksaaneista, jotka on uutettu marjakuusilähtöaineesta. Synteesi sisältää sivuketjun modifikaatiot lääkkeen tekemiseksi lipofiilisemmiksi ja bakkatiinirenkaan rakenteen modifioinnin tarkoituksena kiertää MDR-pohjainen resistenssi ja mahdollistaa sitoutuminen mutanttitubuliiniin. TPI 287:n valinta tehtiin myös tämän lääkkeen erittäin suuren tehon perusteella useita neuroblastoomasolulinjoja ja ksenograftimalleja vastaan ​​(katso alla).

In vitro TPI 287:llä osoitettiin olevan paklitakselin kanssa verrattavissa oleva sytotoksisuus useissa MDR-solulinjoissa, mutta se oli 5-3900 kertaa aktiivisempi kuin useat vertailuyhdisteet MDR+-solulinjoissa. MCF-7-AR-rintasyöpäsoluissa, jotka osoittavat MDR-pohjaista resistenssiä, TPI 287 oli 20 kertaa aktiivisempi kuin paklitakseli. Samanlaisia ​​löydöksiä havaittiin kolorektaalisyövistä, rinta- ja eturauhassyövistä sekä neuroblastoomasta peräisin olevissa MDR+-soluissa, kuten todettiin. TPI 287 arvioitiin myös erilaisissa ksenograftimalleissa. Kuten in vitro, TPI 287 oli parempi kuin paklitakseli in vivo MCF-7-AR-ksenograftissa. TPI 287:llä oli myös parempi aktiivisuus verrattuna SN-38:aan HCT-15- ja HCT-116- paksusuolensyöpäksenografteissa; verrattuna doketakseliin PC3-eturauhassyövän ksenograftissa; ja verrattuna doketakseliin ja doksorubisiiniin MV522 NSCLC -ksenograftissa.

Aktiivisuus glioblastoomaa vastaan ​​osoitettiin siirretyissä ksenografteissa, ja tehokkuus osoitettiin käyttämällä sekä IV että oraalista antoa. Lisäksi ortotooppisessa ksenografissa, jossa käytettiin U251-soluja, jotka oli istutettu nude-hiirten aivoihin, hoitoa joko TPI 287:llä, temotsolomidilla tai yhdistelmillä verrattiin kontrollieläimiin arvioiden mediaanieloonjäämistä (10 eläintä ryhmää kohden) sekä eläimiä, joiden eloonjääminen pidensi. yli 110 päivää. Tämän tutkimuksen tulokset, jotka toistettiin varmentamiseksi ulkopuolisessa laitoksessa, on esitetty taulukossa 4. Merkittäviä synergiaetuja ja pitkän aikavälin eloonjäämisen paranemista voidaan havaita temotsolomidin (TMZ) ja TPI 287:n yhdistelmällä. Tehokas vaikutus on osoitettu myös vastaan. neuroblastoomasolulinjoja, kuten aiemmin todettiin, ja tämä oli osoitettavissa myös siirretyissä ksenografteissa, jotka osoittivat suurempaa aktiivisuutta kuin paklitakseli, dosetakseli tai nab-paklitakseli. Äskettäin valmistuneet tutkimukset (Sholler et al., henkilökohtainen viestintä) osoittavat, että TPI 287:llä on aktiivisuutta muita neuroblastoomasolulinjoja sekä medulloblastoomasolulinjoja vastaan ​​ja tehokkuus lisääntyy, kun TPI 287 yhdistetään TMZ:n kanssa neuroblastoomassa. Toksikologiset tutkimukset osoittivat, että TPI 287 oli yleensä hyvä siedetty. MTD rotalla oli 48 mg/kg ja koiralla 12,5 mg/kg. Myrkyllisyydelle oli ensisijaisesti tunnusomaista luuytimen suppressio ja mukosiitti.