TPI 287 u pacjentów z opornym na leczenie lub nawracającym nerwiakiem niedojrzałym lub rdzeniakiem zarodkowym

Nerwiak zarodkowy : neuroblastoma:

Nerwiak niedojrzały jest najczęstszym pozaczaszkowym guzem litym u dzieci i stanowi od 7% do 10% przypadków raka wieku dziecięcego (American Cancer Society 2008; Bernstein i wsp. 1992). Podczas gdy rokowanie dla niemowląt z nerwiakiem niedojrzałym jest ogólnie dobre, obecnie tylko 30% dzieci zdiagnozowanych po 12-15 miesiącu życia przeżywa pomimo agresywnych terapii multimodalnych (Brodeur i wsp. 1993; Park i wsp. 2008). Chemioterapia wysokodawkowa (HDC), po której następuje przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) i terapia podtrzymująca kwasem retinowym poprawia przeżycie o 35% u dzieci z przerzutowym NB, ale 5-letnie przeżycie wolne od zdarzeń pozostaje poniżej 50% (Matthay i in. wsp., 1999; Hartmann i wsp., 1999). W związku z tym ocena nowych leków jest bardzo potrzebna w tej chorobie.

1.2

rdzeniak zarodkowy:

Medulloblastoma jest najczęstszym złośliwym nowotworem mózgu u dzieci i stanowi 16% wszystkich guzów mózgu u dzieci w wieku 0-14 lat i 6% u nastolatków w wieku 15-19 lat (CBTRUS 2008). Obecne terapie dla dzieci z chorobą rozsianą wiążą się z poważnymi długoterminowymi toksycznościami i prowadzą do wyleczenia tylko w mniejszości przypadków. (Partap i in., 2007). Zatem opracowanie nowych terapii – zwłaszcza tych o korzystniejszych profilach toksyczności – oznaczałoby znaczną poprawę w leczeniu tej choroby. Chociaż pojawiły się doniesienia, że ​​wskaźnik przeżycia dzieci z nawrotowym rdzeniakiem zarodkowym wrażliwym na chemiowrażliwość może sięgać 40% po intensywnej chemioterapii połączonej z autologicznymi komórkami macierzystymi, nowsze dane dotyczące przeżycia wszystkich pacjentów z nawrotem po nowoczesnej chemioterapii skojarzonej i radioterapii są również na zamówienie 10-15%. (Rood i in., 2004) W związku z tym potrzebne są nowe podejścia terapeutyczne do leczenia tych dzieci.

1.3 TPI badanego produktu 287 1.3.1

Badania przedkliniczne:

Firma Tapestry Pharmaceuticals, Inc. opracowała nowy środek przeciw mikrotubulom, TPI 287, którego Archer Biosciences, Inc. jest obecnie sponsorem. TPI 287 jest wytwarzany syntetycznie z naturalnie występujących taksanów ekstrahowanych z cisowego materiału wyjściowego. Synteza obejmuje modyfikacje łańcucha bocznego, aby lek był bardziej lipofilowy, oraz modyfikację struktury pierścienia bakatyny w celu obejścia oporności opartej na MDR i umożliwienia wiązania się ze zmutowaną tubuliną. Wyboru TPI 287 dokonano również na podstawie bardzo wysokiej siły działania tego leku wobec kilku linii komórkowych nerwiaka niedojrzałego i modeli ksenoprzeszczepów (patrz poniżej).

In vitro wykazano, że TPI 287 ma cytotoksyczność porównywalną do paklitakselu w kilku liniach komórkowych MDR-, ale był 5 - 3900-krotnie bardziej aktywny niż kilka związków porównawczych w liniach komórkowych MDR+. W komórkach raka piersi MCF-7-AR, które wykazują oporność opartą na MDR, TPI 287 był 20-krotnie bardziej aktywny niż paklitaksel. Podobne wyniki zaobserwowano w komórkach MDR+ pochodzących z raka jelita grubego, piersi i prostaty, jak również z nerwiaka niedojrzałego, jak zauważono. TPI 287 oceniano również w różnych modelach ksenoprzeszczepów. Jak in vitro, TPI 287 był lepszy od paklitakselu in vivo w ksenoprzeszczepie MCF-7-AR. TPI 287 miał również wyższą aktywność w porównaniu z SN-38 w ksenoprzeszczepach raka okrężnicy HCT-15 i HCT-116; w porównaniu z docetakselem w ksenoprzeszczepie raka prostaty PC3; oraz w porównaniu z docetakselem i doksorubicyną w ksenoprzeszczepie MV522 NSCLC.

Działanie przeciwko glioblastoma wykazano w przeszczepionych ksenoprzeszczepach, a skuteczność wykazano zarówno przy podawaniu dożylnym, jak i doustnym. Ponadto, w ortotopowym ksenoprzeszczepie z wykorzystaniem komórek U251 wszczepionych do mózgów nagich myszy, leczenie TPI 287, temozolomidem lub kombinacjami porównano ze zwierzętami kontrolnymi, oceniając medianę przeżycia (10 zwierząt na grupę), jak również zwierzęta, których przeżycie wydłużyło się dłużej niż 110 dni. Wyniki tego badania, powtórzone w celu potwierdzenia w placówce zewnętrznej, przedstawiono w Tabeli 4. Znaczącą synergię i poprawę długoterminowego przeżycia można zaobserwować w przypadku połączenia temozolomidu (TMZ) z TPI 287. Silne działanie wykazano również przeciwko linie komórkowe nerwiaka niedojrzałego, jak wcześniej wspomniano, i można to było również wykazać w przeszczepionych ksenoprzeszczepach, wykazując większą aktywność niż paklitaksel, docetaksel lub nab-paklitaksel. Niedawno ukończone badania (Sholler i wsp., komunikacja osobista) wykazały, że TPI 287 wykazuje aktywność przeciwko dodatkowym liniom komórkowym nerwiaka niedojrzałego, jak również liniom komórkowym rdzeniaka oraz zwiększoną skuteczność, gdy TPI 287 jest połączony z TMZ w nerwiaku niedojrzałym. Badania toksykologiczne wykazały, że TPI 287 był ogólnie dobrze tolerowane. MTD u szczura wynosiła 48 mg/kg, a u psa 12,5 mg/kg. Toksyczność charakteryzowała się głównie supresją szpiku kostnego i zapaleniem błony śluzowej.