TPI 287 en pacientes con neuroblastoma o meduloblastoma refractario o recurrente

Neuroblastoma:

El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal pediátrico más común y representa del 7% al 10% de los cánceres infantiles (American Cancer Society 2008; Bernstein et al. 1992). Mientras que el pronóstico para los bebés con neuroblastoma es generalmente bueno, actualmente solo el 30 % de los niños diagnosticados después de los 12 a 15 meses de edad sobreviven a pesar de las terapias multimodales agresivas (Brodeur et al 1993; Park et al 2008). La quimioterapia de dosis alta (HDC) seguida de un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) y la terapia de mantenimiento con ácido retinoico mejora la supervivencia en un 35 % en los niños que presentan NB metastásico, pero la supervivencia libre de eventos a 5 años permanece por debajo del 50 % (Matthay et al. al, 1999; Hartmann, et al, 1999). En consecuencia, la evaluación de nuevos fármacos es muy necesaria en esta enfermedad.

1.2

Meduloblastoma:

El meduloblastoma es el tumor cerebral maligno más frecuente en niños y representa el 16% de todos los tumores cerebrales en niños de 0 a 14 años y el 6% en adolescentes de 15 a 19 años (CBTRUS 2008). Las terapias actuales para niños con enfermedad diseminada se asocian con toxicidades graves a largo plazo y conducen a la curación solo en una minoría de casos. (Partap et al, 2007). Por tanto, el desarrollo de nuevas terapias, especialmente aquellas con perfiles de toxicidad más favorables, supondría una mejora significativa en el tratamiento de esta enfermedad. Aunque ha habido informes de que la tasa de supervivencia de los niños con meduloblastoma recidivante quimiosensible puede acercarse al 40 % después de la quimioterapia intensiva combinada con apoyo de células madre autólogas, también se esperan datos más recientes que analicen la supervivencia de todos los pacientes que recaen después de la combinación moderna de quimioterapia y radiación. del 10-15%. (Rood, et al, 2004) Como tal, se necesitan nuevos enfoques terapéuticos para tratar a estos niños.

1.3 El producto en investigación TPI 287 1.3.1

Estudios preclínicos:

Tapestry Pharmaceuticals, Inc. desarrolló un nuevo agente anti-microtúbulos, TPI 287, del cual Archer Biosciences, Inc. es ahora el patrocinador. TPI 287 se fabrica sintéticamente a partir de taxanos naturales extraídos del material de partida del tejo. La síntesis implica modificaciones de la cadena lateral para hacer que el fármaco sea más lipofílico y la modificación de la estructura del anillo de bacatina con la intención de eludir la resistencia basada en MDR y permitir la unión a la tubulina mutante. La selección de TPI 287 también se realizó sobre la base de la potencia muy alta de este fármaco frente a varias líneas celulares de neuroblastoma y modelos de xenoinjerto (ver más abajo).

In vitro, se demostró que TPI 287 tiene una citotoxicidad comparable a la del paclitaxel en varias líneas celulares MDR-, pero fue de 5 a 3900 veces más activo que varios compuestos de comparación en líneas celulares MDR+. En las células de cáncer de mama MCF-7-AR, que muestran resistencia basada en MDR, TPI 287 fue 20 veces más activo que paclitaxel. Se observaron hallazgos similares en células MDR+ derivadas de cáncer colorrectal, de mama y de próstata, así como de neuroblastoma, como se indicó. TPI 287 también se evaluó en una variedad de modelos de xenoinjerto. Como in vitro, TPI 287 fue superior a paclitaxel in vivo en el xenoinjerto MCF-7-AR. TPI 287 también tuvo una actividad superior en comparación con SN-38 en los xenoinjertos de cáncer de colon HCT-15 y HCT-116; en comparación con docetaxel en el xenoinjerto de cáncer de próstata PC3; y cuando se comparó con docetaxel y doxorrubicina en el xenoinjerto de NSCLC MV522.

La actividad contra el glioblastoma se mostró en xenoinjertos trasplantados, y la eficacia fue demostrable mediante la administración intravenosa y oral. Además, en un xenoinjerto ortotópico con células U251 implantadas en el cerebro de ratones desnudos, se comparó el tratamiento con TPI 287, temozolomida o combinaciones con animales de control, evaluando la mediana de supervivencia (10 animales por grupo), así como animales cuya supervivencia se prolongó. más allá de 110 días. Los resultados de este estudio, repetidos para su corroboración en un centro externo, se muestran en la Tabla 4. Se puede observar una sinergia significativa y una mejora en la supervivencia a largo plazo con la combinación de temozolomida (TMZ) más TPI 287. También se ha demostrado una actividad potente contra líneas celulares de neuroblastoma como se señaló anteriormente, y esto también se demostró en xenoinjertos trasplantados, mostrando una mayor actividad que paclitaxel, docetaxel o nab-paclitaxel. Los estudios completados recientemente (Sholler, et al, comunicación personal) muestran que TPI 287 tiene actividad contra líneas celulares de neuroblastoma adicionales, así como líneas celulares de meduloblastoma y una mayor eficacia cuando TPI 287 se combina con TMZ en neuroblastoma. Los estudios de toxicología demostraron que TPI 287 era generalmente bueno tolerado La MTD en la rata fue de 48 mg/kg y en el perro de 12,5 mg/kg. La toxicidad se caracterizó principalmente por supresión de la médula ósea y mucositis.