불응성 또는 재발성 신경모세포종 또는 수모세포종 환자의 TPI 287

신경 모세포종:

신경모세포종은 소아에서 가장 흔한 두개외 고형 종양이며 소아암의 7~10%를 차지합니다(American Cancer Society 2008; Bernstein et al. 1992). 신경모세포종이 있는 영아의 예후는 일반적으로 좋은 반면, 현재 생후 12-15개월 이후에 진단된 아동의 30%만이 공격적인 복합 요법에도 불구하고 생존합니다(Brodeur et al 1993; Park et al 2008). 고용량 화학요법(HDC)에 이은 조혈모세포이식(HSCT) 및 레티노산을 사용한 유지 요법은 전이성 NB를 나타내는 어린이의 생존율을 35% 향상시키지만 5년 무사고 생존율은 50% 미만으로 유지됩니다(Matthay et al. al, 1999; Hartmann 등, 1999). 따라서 이 질환에 대한 신약의 평가가 절실히 필요하다.

1.2

수모세포종:

수모세포종은 소아에서 가장 흔한 악성 뇌종양이며 0~14세 소아의 모든 뇌종양의 16%, 15~19세 청소년의 6%를 차지합니다(CBTRUS 2008). 파종성 질병이 있는 어린이를 위한 현재 치료법은 심각한 장기 독성과 관련이 있으며 소수의 사례에서만 완치됩니다. (파타프 외, 2007). 따라서, 새로운 치료법, 특히 더 유리한 독성 프로필을 가진 치료법의 개발은 이 질병의 치료에서 상당한 개선을 나타낼 것입니다. 화학감수성 재발 수모세포종이 있는 소아의 생존율이 자가 줄기 세포 지원과 결합된 집중 화학요법 후 40%에 근접할 수 있다는 보고가 있었지만, 현대식 화학요법과 방사선 병용 요법 후 재발하는 모든 환자의 생존율을 조사하는 최신 데이터도 주문 중입니다. 10-15%. (Rood, et al, 2004) 이와 같이 이러한 어린이를 치료하기 위해서는 새로운 치료법이 필요합니다.

1.3 조사 제품 TPI 287 1.3.1

전임상 연구:

Tapestry Pharmaceuticals, Inc.는 Archer Biosciences, Inc.가 현재 스폰서인 새로운 항미세소관제인 TPI 287을 개발했습니다. TPI 287은 주목 출발 물질에서 추출한 자연 발생 탁산으로 합성 제조되었습니다. 합성에는 약물을 더 친유성으로 만들기 위한 측쇄의 수정과 MDR 기반 내성을 우회하고 돌연변이 튜불린에 결합할 수 있도록 하기 위한 바카틴 고리 구조의 수정이 포함됩니다. TPI 287의 선택은 또한 여러 신경모세포종 세포주 및 이종이식 모델에 대한 이 약물의 매우 높은 효능을 기반으로 이루어졌습니다(아래 참조).

시험관 내에서 TPI 287은 여러 MDR- 세포주에서 파클리탁셀에 필적하는 세포 독성을 갖는 것으로 나타났지만 MDR+ 세포주에서 여러 비교 화합물보다 5 - 3900배 더 활성이었습니다. MDR 기반 내성을 나타내는 MCF-7-AR 유방암 세포에서 TPI 287은 파클리탁셀보다 20배 더 활동적이었습니다. 결장직장암, 유방암 및 전립선암 뿐만 아니라 신경모세포종으로부터 유래된 MDR+ 세포에서도 유사한 결과가 관찰되었습니다. TPI 287은 다양한 이종이식 모델에서도 평가되었습니다. 시험관 내에서와 같이 TPI 287은 MCF-7-AR 이종이식편에서 생체 내 파클리탁셀보다 우수했습니다. TPI 287은 또한 HCT-15 및 HCT-116 결장암 이종이식편에서 SN-38과 비교할 때 우수한 활성을 나타냈습니다. PC3 전립선암 이종이식에서 도세탁셀과 비교할 때; 및 MV522 NSCLC 이종이식편에서 도세탁셀 및 독소루비신과 비교할 때.

교모세포종에 대한 활성은 이식된 이종이식편에서 나타났고 효능은 IV 및 경구 투여 모두를 사용하여 입증할 수 있었습니다. 또한, 누드 마우스의 뇌에 이식된 U251 세포를 사용하는 동소적 이종이식편에서 TPI 287, 테모졸로마이드 또는 조합을 사용한 치료를 대조군 동물과 비교하여 중간 생존(그룹당 10마리 동물) 및 생존이 연장된 동물을 평가했습니다. 110일이 넘었습니다. 외부 시설에서 확증을 위해 반복한 이 연구의 결과는 표 4에 나와 있습니다. 테모졸로마이드(TMZ)와 TPI 287의 조합으로 상당한 시너지 효과와 장기 생존의 개선을 볼 수 있습니다. 이는 이전에 언급된 바와 같이 신경아세포종 세포주에서 관찰되었으며, 이는 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 nab-파클리탁셀보다 더 큰 활성을 나타내는 이식된 이종이식편에서도 입증되었습니다. 최근에 완료된 연구(Sholler, et al, 개인 서신)는 TPI 287이 추가 신경모세포종 세포주 및 수모세포종 세포주에 대해 활성을 가지며 신경모세포종에서 TPI 287이 TMZ와 조합될 때 효능이 증가함을 보여줍니다. 독성 연구는 TPI 287이 일반적으로 양호함을 입증했습니다. 용인. 쥐의 MTD는 48mg/kg이었고 개의 경우 12.5mg/kg이었습니다. 독성은 주로 골수 억제 및 점막염을 특징으로 합니다.