TPI 287 у пациентов с рефрактерной или рецидивирующей нейробластомой или медуллобластомой

Нейробластома:

Нейробластома является наиболее распространенной внечерепной солидной опухолью у детей и составляет от 7% до 10% случаев рака у детей (American Cancer Society 2008; Bernstein et al. 1992). В то время как прогноз для младенцев с нейробластомой в целом благоприятный, в настоящее время только 30% детей с диагнозом после 12–15 месяцев выживают, несмотря на агрессивную мультимодальную терапию (Brodeur et al, 1993; Park et al, 2008). Высокодозная химиотерапия (ГДХ) с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и поддерживающей терапией ретиноевой кислотой улучшает выживаемость на 35% у детей с метастатическим НБ, но 5-летняя бессобытийная выживаемость остается ниже 50% (Matthay et al. и др., 1999; Хартманн и др., 1999). Следовательно, крайне необходима оценка новых препаратов для лечения этого заболевания.

1,2

Медуллобластома:

Медуллобластома является наиболее распространенной злокачественной опухолью головного мозга у детей и составляет 16% всех опухолей головного мозга у детей в возрасте 0-14 лет и 6% у подростков 15-19 лет (CBTRUS 2008). Современные методы лечения детей с диссеминированным заболеванием связаны с тяжелой долгосрочной токсичностью и приводят к излечению лишь в меньшинстве случаев. (Партап и др., 2007). Таким образом, разработка новых методов лечения, особенно с более благоприятными профилями токсичности, могла бы значительно улучшить лечение этого заболевания. Хотя были сообщения о том, что выживаемость детей с рецидивирующей медуллобластомой, чувствительной к химиотерапии, может приближаться к 40% после интенсивной химиотерапии в сочетании с поддержкой аутологичными стволовыми клетками, более свежие данные, касающиеся выживаемости всех пациентов с рецидивом после современной комбинированной химиотерапии и облучения, также находятся на уровне. 10-15%. (Rood, et al, 2004). Таким образом, для лечения таких детей необходимы новые терапевтические подходы.

1.3 Исследовательский продукт TPI 287 1.3.1

Доклинические исследования:

Компания Tapestry Pharmaceuticals, Inc. разработала новый агент против микротрубочек, TPI 287, спонсором которого в настоящее время является Archer Biosciences, Inc. TPI 287 производится синтетическим путем из встречающихся в природе таксанов, извлеченных из исходного материала тиса. Синтез включает модификации боковой цепи, чтобы сделать лекарство более липофильным, и модификацию кольцевой структуры баккатина с целью обойти резистентность, основанную на МЛУ, и сделать возможным связывание с мутантным тубулином. Выбор TPI 287 был также сделан на основании очень высокой эффективности этого лекарственного средства в отношении нескольких клеточных линий нейробластомы и моделей ксенотрансплантатов (см. ниже).

In vitro было показано, что TPI 287 обладает цитотоксичностью, сравнимой с паклитакселом, в нескольких линиях MDR-клеток, но в 5-3900 раз более активен, чем несколько соединений сравнения в линиях MDR+ клеток. В клетках рака молочной железы MCF-7-AR, которые проявляют резистентность на основе MDR, TPI 287 был в 20 раз более активен, чем паклитаксел. Аналогичные результаты наблюдались в клетках MDR+, полученных из колоректального рака, рака молочной железы и простаты, а также из нейробластомы, как уже отмечалось. TPI 287 также оценивали в различных моделях ксенотрансплантатов. Как и in vitro, TPI 287 превосходил паклитаксел in vivo в ксенотрансплантате MCF-7-AR. TPI 287 также обладал более высокой активностью по сравнению с SN-38 в ксенотрансплантатах рака толстой кишки HCT-15 и HCT-116; по сравнению с доцетакселом в ксенотрансплантате рака предстательной железы РС3; и по сравнению с доцетакселом и доксорубицином в ксенотрансплантате НМРЛ MV522.

Активность против глиобластомы была показана на трансплантированных ксенотрансплантатах, и эффективность была продемонстрирована как при внутривенном, так и при пероральном введении. Кроме того, в ортотопическом ксенотрансплантате с использованием клеток U251, имплантированных в мозг бестимусных мышей, обработанных TPI 287, темозоломидом или их комбинациями, сравнивали с контрольными животными, оценивая медиану выживаемости (10 животных в группе), а также животных, выживаемость которых увеличилась. свыше 110 дней. Результаты этого исследования, повторенного для подтверждения в другом учреждении, показаны в таблице 4. Значительный синергизм и улучшение долгосрочной выживаемости можно наблюдать при комбинации темозоломида (ТМЗ) плюс TPI 287. Мощная активность также была показана против клеточные линии нейробластомы, как отмечалось ранее, и это также было продемонстрировано в трансплантированных ксенотрансплантатах, проявляющих большую активность, чем паклитаксел, доцетаксел или наб-паклитаксел. Недавно завершенные исследования (Sholler, et al., личное сообщение) показывают, что TPI 287 обладает активностью в отношении дополнительных клеточных линий нейробластомы, а также клеточных линий медуллобластомы, и повышает эффективность, когда TPI 287 сочетается с TMZ при нейробластоме. Токсикологические исследования показали, что TPI 287 в целом хорошо терпимо. МПД у крыс составляла 48 мг/кг, у собак — 12,5 мг/кг. Токсичность прежде всего характеризовалась подавлением костного мозга и мукозитом.