TPI 287 in pazienti con neuroblastoma o medulloblastoma refrattari o ricorrenti

Neuroblastoma:

Il neuroblastoma è il tumore solido extracranico pediatrico più comune e rappresenta dal 7% al 10% dei tumori infantili (American Cancer Society 2008; Bernstein et al. 1992). Considerando che la prognosi per i neonati con neuroblastoma è generalmente buona, attualmente solo il 30% dei bambini diagnosticati dopo i 12-15 mesi di età sopravvive nonostante le terapie multimodali aggressive (Brodeur et al 1993; Park et al 2008). La chemioterapia ad alte dosi (HDC) seguita dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e la terapia di mantenimento con acido retinoico migliorano la sopravvivenza del 35% nei bambini che presentano NB metastatico, ma la sopravvivenza libera da eventi a 5 anni rimane inferiore al 50% (Matthay et al. al, 1999; Hartmann, et al, 1999). Di conseguenza, la valutazione di nuovi farmaci è fortemente necessaria in questa malattia.

1.2

Medulloblastoma:

Il medulloblastoma è il tumore cerebrale maligno più comune nei bambini e rappresenta il 16% di tutti i tumori cerebrali nei bambini di età compresa tra 0 e 14 anni e il 6% negli adolescenti di età compresa tra 15 e 19 anni (CBTRUS 2008). Le attuali terapie per i bambini con malattia disseminata sono associate a gravi tossicità a lungo termine e portano alla cura solo in una minoranza di casi. (Partap et al., 2007). Pertanto, lo sviluppo di nuove terapie, soprattutto quelle con profili di tossicità più favorevoli, rappresenterebbe un miglioramento significativo nel trattamento di questa malattia. Sebbene ci siano state segnalazioni secondo cui il tasso di sopravvivenza dei bambini con medulloblastoma recidivato chemiosensibile può avvicinarsi al 40% dopo la chemioterapia intensiva combinata con il supporto di cellule staminali autologhe, anche i dati più recenti che esaminano la sopravvivenza di tutti i pazienti con recidiva dopo la moderna combinazione di chemioterapia e radiazioni sono nell'ordine del 10-15%. (Rood, et al, 2004) Pertanto, sono necessari nuovi approcci terapeutici per curare questi bambini.

1.3 Il prodotto sperimentale TPI 287 1.3.1

Studi preclinici:

Tapestry Pharmaceuticals, Inc. ha sviluppato un nuovo agente anti-microtubuli, TPI 287, di cui Archer Biosciences, Inc. è ora lo sponsor. TPI 287 è prodotto sinteticamente da taxani presenti in natura estratti dal tasso di partenza. La sintesi comporta modifiche della catena laterale per rendere il farmaco più lipofilo e la modifica della struttura dell'anello baccatinico con l'intento di aggirare la resistenza basata su MDR e consentire il legame alla tubulina mutante. La selezione di TPI 287 è stata effettuata anche sulla base dell'altissima potenza di questo farmaco contro diverse linee cellulari di neuroblastoma e modelli di xenotrapianto (vedi sotto).

In vitro, è stato dimostrato che TPI 287 ha una citotossicità paragonabile al paclitaxel in diverse linee cellulari MDR-, ma era 5-3900 volte più attivo di diversi composti di confronto nelle linee cellulari MDR+. Nelle cellule di carcinoma mammario MCF-7-AR, che mostrano resistenza basata su MDR, il TPI 287 era 20 volte più attivo del paclitaxel. Risultati simili sono stati osservati nelle cellule MDR + derivate da tumori del colon-retto, della mammella e della prostata, nonché dal neuroblastoma, come notato. TPI 287 è stato valutato anche in una varietà di modelli di xenotrapianto. Come in vitro, TPI 287 era superiore al paclitaxel in vivo nello xenotrapianto MCF-7-AR. TPI 287 aveva anche un'attività superiore rispetto a SN-38 negli xenotrapianti di cancro del colon HCT-15 e HCT-116; rispetto al docetaxel nello xenotrapianto di cancro alla prostata PC3; e rispetto a docetaxel e doxorubicina nello xenotrapianto NSCLC MV522.

L'attività contro il glioblastoma è stata dimostrata negli xenotrapianti trapiantati e l'efficacia è stata dimostrata utilizzando sia la somministrazione endovenosa che quella orale. Inoltre, in uno xenotrapianto ortotopico che utilizzava cellule U251 impiantate nel cervello di topi nudi, il trattamento con TPI 287, temozolomide o combinazioni è stato confrontato con animali di controllo, valutando la sopravvivenza mediana (10 animali per gruppo) e animali la cui sopravvivenza si è estesa oltre 110 giorni. I risultati di questo studio, ripetuto per conferma presso una struttura esterna, sono mostrati nella Tabella 4. Si possono osservare sinergia significativa e miglioramento della sopravvivenza a lungo termine con la combinazione di temozolomide (TMZ) più TPI 287. È stata inoltre dimostrata una potente attività contro linee cellulari di neuroblastoma come notato in precedenza, e questo era anche dimostrabile negli xenotrapianti trapiantati, mostrando una maggiore attività rispetto a paclitaxel, docetaxel o nab-paclitaxel. Studi recentemente completati (Sholler, et al, comunicazione personale) mostrano che TPI 287 ha attività contro ulteriori linee cellulari di neuroblastoma e linee cellulari di medulloblastoma e una maggiore efficacia quando TPI 287 è combinato con TMZ nel neuroblastoma. Studi tossicologici hanno dimostrato che TPI 287 era generalmente ben tollerato. La MTD nel ratto era di 48 mg/kg e nel cane di 12,5 mg/kg. La tossicità era principalmente caratterizzata da soppressione del midollo osseo e mucosite.