TPI 287 hos patienter med refraktær eller tilbagevendende neuroblastom eller medulloblastom

Neuroblastom:

Neuroblastom er den mest almindelige pædiatriske ekstrakranielle solide tumor og tegner sig for 7 % til 10 % af børnekræfttilfælde (American Cancer Society 2008; Bernstein et al. 1992). Mens prognosen for spædbørn med neuroblastom generelt er god, overlever i øjeblikket kun 30% af børn diagnosticeret efter 12-15 måneders alderen trods aggressive multimodale behandlinger (Brodeur et al 1993; Park et al 2008). Højdosis kemoterapi (HDC) efterfulgt af hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) og vedligeholdelsesterapi med retinsyre forbedrer overlevelsen med 35 % hos børn med metastatisk NB, men den 5-årige hændelsesfri overlevelse forbliver under 50 % (Matthay et al. al., 1999; Hartmann, et al., 1999). Derfor er evalueringen af ​​nye lægemidler stærkt nødvendig i denne sygdom.

1.2

Medulloblastom:

Medulloblastom er den mest almindelige maligne hjernetumor hos børn og udgør 16 % af alle hjernetumorer hos børn 0-14 år og 6 % hos unge 15-19 år (CBTRUS 2008). Nuværende terapier til børn med spredt sygdom er forbundet med alvorlige langsigtede toksiciteter og fører kun til helbredelse i et mindretal af tilfældene. (Partap et al, 2007). Således vil udviklingen af ​​nye terapier - især dem med mere gunstige toksicitetsprofiler - repræsentere en væsentlig forbedring i behandlingen af ​​denne sygdom. Selvom der har været rapporter om, at overlevelsesraten for børn med kemosensitivt recidiverende medulloblastom kan nærme sig 40 % efter intensiv kemoterapi kombineret med autolog stamcellestøtte, er nyere data, der ser på overlevelse af alle patienter, der får tilbagefald efter moderne kombinationskemoterapi og stråling, også på rækkefølgen på 10-15 %. (Rood, et al, 2004) Som sådan er der behov for nye terapeutiske tilgange til at behandle disse børn.

1.3 Undersøgelsesproduktet TPI 287 1.3.1

Prækliniske undersøgelser:

Tapestry Pharmaceuticals, Inc. udviklede et nyt anti-mikrotubulimiddel, TPI 287, som Archer Biosciences, Inc. nu er sponsor for. TPI 287 er syntetisk fremstillet af naturligt forekommende taxaner udvundet af taksudgangsmateriale. Syntesen involverer modifikationer af sidekæden for at gøre lægemidlet mere lipofilt, og modifikation af baccatinringstrukturen med det formål at omgå MDR-baseret resistens og tillade binding til mutant tubulin. Udvælgelse af TPI 287 blev også foretaget på basis af den meget høje styrke af dette lægemiddel mod adskillige neuroblastomcellelinjer og xenograftmodeller (se nedenfor).

In vitro blev TPI 287 vist at have sammenlignelig cytotoksicitet med paclitaxel i flere MDR-cellelinjer, men var 5-3900 gange mere aktiv end flere komparatorforbindelser i MDR+ cellelinjer. I MCF-7-AR brystkræftceller, som viser MDR-baseret resistens, var TPI 287 20 gange mere aktiv end paclitaxel. Lignende fund blev observeret i MDR+-celler afledt af kolorektal-, bryst- og prostatacancer, såvel som fra neuroblastom, som nævnt. TPI 287 blev også evalueret i en række xenograft-modeller. Som in vitro var TPI 287 overlegen i forhold til paclitaxel in vivo i MCF-7-AR xenotransplantatet. TPI 287 havde også overlegen aktivitet sammenlignet med SN-38 i HCT-15 og HCT-116 coloncancer xenografter; sammenlignet med docetaxel i PC3 prostatacancer xenograft; og sammenlignet med docetaxel og doxorubicin i MV522 NSCLC xenograft.

Aktivitet mod glioblastom blev vist i transplanterede xenografter, og effektiviteten kunne påvises ved brug af både IV og oral administration. Derudover blev behandling med enten TPI 287, temozolomid eller kombinationer i et ortotopisk xenotransplantat, der anvender U251-celler implanteret i hjernen på nøgne mus, sammenlignet med kontroldyr, der evaluerede medianoverlevelse (10 dyr pr. gruppe) såvel som dyr, hvis overlevelse forlængede mere end 110 dage. Resultaterne af denne undersøgelse, gentaget for bekræftelse på en ekstern facilitet, er vist i tabel 4. Signifikant synergi og forbedring af langtidsoverlevelse kan ses med kombinationen af ​​temozolomid (TMZ) plus TPI 287. Potent aktivitet var også blevet vist mod neuroblastomcellelinjer som tidligere bemærket, og dette var også påviselig i transplanterede xenografter, der viste større aktivitet end paclitaxel, docetaxel eller nab-paclitaxel. For nylig afsluttede undersøgelser (Sholler, et al., personlig kommunikation) viser, at TPI 287 har aktivitet mod yderligere neuroblastomcellelinjer såvel som medulloblastomcellelinjer og øget effektivitet, når TPI 287 kombineres med TMZ i neuroblastom. Toksikologiske undersøgelser viste, at TPI 287 generelt var godt tolereret. MTD'en hos rotter var 48 mg/kg og i hunden 12,5 mg/kg. Toksicitet var primært karakteriseret ved knoglemarvssuppression og mucositis.