TPI 287 bei Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem Neuroblastom oder Medulloblastom

Neuroblastom:

Das Neuroblastom ist der häufigste pädiatrische extrakranielle solide Tumor und macht 7 % bis 10 % der Krebserkrankungen im Kindesalter aus (American Cancer Society 2008; Bernstein et al. 1992). Während die Prognose für Säuglinge mit Neuroblastom im Allgemeinen gut ist, überleben derzeit trotz aggressiver multimodaler Therapien nur 30 % der Kinder, die nach dem 12. bis 15. Lebensmonat diagnostiziert werden (Brodeur et al. 1993; Park et al. 2008). Eine Hochdosis-Chemotherapie (HDC), gefolgt von einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) und einer Erhaltungstherapie mit Retinsäure, verbessert das Überleben bei Kindern mit metastasiertem NB um 35 %, aber das ereignisfreie 5-Jahres-Überleben bleibt unter 50 % (Matthay et al., 1999; Hartmann et al., 1999). Folglich ist die Bewertung neuer Medikamente bei dieser Krankheit dringend erforderlich.

1.2

Medulloblastom:

Das Medulloblastom ist der häufigste bösartige Hirntumor bei Kindern und macht 16 % aller Hirntumoren bei Kindern im Alter von 0–14 Jahren und 6 % bei Jugendlichen im Alter von 15–19 Jahren aus (CBTRUS 2008). Gegenwärtige Therapien für Kinder mit disseminierter Krankheit sind mit schweren Langzeittoxizitäten verbunden und führen nur in einer Minderheit der Fälle zu einer Heilung. (Partap et al., 2007). Daher würde die Entwicklung neuer Therapien – insbesondere solcher mit günstigeren Toxizitätsprofilen – eine signifikante Verbesserung bei der Behandlung dieser Krankheit darstellen. Obwohl es Berichte gibt, dass die Überlebensrate von Kindern mit chemosensitivem rezidivierendem Medulloblastom nach intensiver Chemotherapie in Kombination mit autologer Stammzellunterstützung 40 % erreichen kann, sind neuere Daten zum Überleben aller Patienten, die nach einer modernen Kombinationschemotherapie und Bestrahlung einen Rückfall erleiden, ebenfalls in der Größenordnung von 10-15%. (Rood, et al., 2004) Daher werden neue therapeutische Ansätze benötigt, um diese Kinder zu behandeln.

1.3 Das Prüfprodukt TPI 287 1.3.1

Vorklinische Studien:

Tapestry Pharmaceuticals, Inc. hat einen neuartigen Wirkstoff gegen Mikrotubuli entwickelt, TPI 287, für den Archer Biosciences, Inc. jetzt der Sponsor ist. TPI 287 wird synthetisch aus natürlich vorkommenden Taxanen hergestellt, die aus Eiben-Ausgangsmaterial extrahiert werden. Die Synthese umfasst Modifikationen der Seitenkette, um das Medikament lipophiler zu machen, und eine Modifikation der Baccatin-Ringstruktur mit der Absicht, die MDR-basierte Resistenz zu umgehen und eine Bindung an mutiertes Tubulin zu ermöglichen. Die Auswahl von TPI 287 erfolgte auch auf der Grundlage der sehr hohen Wirksamkeit dieses Medikaments gegen mehrere Neuroblastom-Zelllinien und Xenotransplantat-Modelle (siehe unten).

In vitro zeigte TPI 287 in mehreren MDR-Zelllinien eine mit Paclitaxel vergleichbare Zytotoxizität, war jedoch in MDR+-Zelllinien 5- bis 3900-mal aktiver als mehrere Vergleichsverbindungen. In MCF-7-AR-Brustkrebszellen, die eine MDR-basierte Resistenz aufweisen, war TPI 287 20-mal aktiver als Paclitaxel. Ähnliche Befunde wurden bei MDR+-Zellen beobachtet, die von Dickdarm-, Brust- und Prostatakrebs sowie, wie bereits erwähnt, von Neuroblastomen stammen. TPI 287 wurde auch in einer Vielzahl von Xenograft-Modellen bewertet. Wie in vitro war TPI 287 Paclitaxel in vivo im MCF-7-AR-Xenotransplantat überlegen. TPI 287 hatte auch eine überlegene Aktivität im Vergleich zu SN-38 in den HCT-15- und HCT-116-Darmkrebs-Xenotransplantaten; im Vergleich zu Docetaxel im PC3-Prostatakrebs-Xenotransplantat; und im Vergleich zu Docetaxel und Doxorubicin im MV522-NSCLC-Xenotransplantat.

Die Aktivität gegen Glioblastom wurde in transplantierten Xenotransplantaten gezeigt, und die Wirksamkeit war sowohl bei intravenöser als auch bei oraler Verabreichung nachweisbar. Darüber hinaus wurde in einem orthotopen Xenotransplantat unter Verwendung von U251-Zellen, die in das Gehirn von Nacktmäusen implantiert wurden, die Behandlung mit entweder TPI 287, Temozolomid oder Kombinationen mit Kontrolltieren verglichen, wobei das mittlere Überleben (10 Tiere pro Gruppe) sowie Tiere mit verlängertem Überleben bewertet wurden über 110 Tage. Die Ergebnisse dieser Studie, die zur Bestätigung in einer externen Einrichtung wiederholt wurden, sind in Tabelle 4 dargestellt. Eine signifikante Synergie und Verbesserung des Langzeitüberlebens kann bei der Kombination von Temozolomid (TMZ) plus TPI 287 beobachtet werden. Eine starke Aktivität wurde auch gegen gezeigt Neuroblastom-Zelllinien, wie zuvor angemerkt, und dies war auch in transplantierten Xenotransplantaten nachweisbar, die eine größere Aktivität als Paclitaxel, Docetaxel oder nab-Paclitaxel zeigten. Kürzlich abgeschlossene Studien (Sholler, et al., persönliche Mitteilung) zeigen, dass TPI 287 Aktivität gegen weitere Neuroblastom-Zelllinien sowie Medulloblastom-Zelllinien aufweist und die Wirksamkeit erhöht, wenn TPI 287 mit TMZ bei Neuroblastom kombiniert wird. Toxikologische Studien zeigten, dass TPI 287 im Allgemeinen gut war geduldet. Die MTD betrug bei der Ratte 48 mg/kg und beim Hund 12,5 mg/kg. Die Toxizität war hauptsächlich durch Knochenmarksuppression und Mukositis gekennzeichnet.