Indukční terapie cytarabinem, mitoxantronem ve vysokých dávkách a dasatinibem pro pacienty s akutní lymfoblastickou leukémií s pozitivním philadelphiským chromozomem (Ph+)

Kritéria pro zařazení:

• Dříve neléčení a léčení dospělí pacienti (> nebo = 18 let) s diagnózou:

  • Akutní lymfoblastická leukémie s pozitivním Philadelphia chromozomem
  • Lymfoidní blastická krize známé chronické myeloidní leukémie POZNÁMKA: Pacienti musí mít průkaz t(9;22) v leukemických buňkách na základě chromozomální nebo molekulární analýzy.

POZNÁMKA: Diagnózu musí potvrdit patologické oddělení MSKCC. POZNÁMKA: Je známo, že nově diagnostikovaní pacienti mohou začít s terapií cytarabinem a vysokými dávkami mitoxantronu (což je standardní péče v našem zařízení pro léčbu ALL u dospělých) před identifikací t(9;22) v leukemických buňkách . Tito pacienti zůstanou způsobilí pro účast ve studii a bude u nich možné vyhodnotit odpověď, pokud je možné zahájit léčbu dasatinibem do 30 dnů od podání indukční chemoterapie.

• Pacienti s adekvátní funkcí jater (AST a ALT < nebo = 2,5 ústavní ULN, bilirubin < nebo = 2,0 mg/dl).
• Pacienti s adekvátní funkcí ledvin (kreatinin < nebo = 2,0 mg/dl nebo clearance kreatininu > 50 ml/min).
• Pacienti s LVEF > nebo = 50 %.
• Stav výkonu podle Karnofského > nebo = 20 %.
• Schopnost užívat léky perorálně (dasatinib se musí polykat celý).
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (citlivost > nebo = 25 IU HCG/l) do 72 hodin před zahájením podávání studovaného léku. Osoby s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním a používáním adekvátní metody antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení studie léku. Před zařazením do studie musí být ženy ve fertilním věku upozorněny na důležitost vyvarování se těhotenství během účasti ve studii a na potenciální rizikové faktory pro nechtěné těhotenství.
• souběžné léky: Pacient souhlasí s přerušením léčby třezalkou tečkovanou během léčby dasatinibem (přerušte třezalku nejméně 5 dní před zahájením léčby dasatinibem); Pacient souhlasí s tím, že IV bisfosfonáty budou vysazeny po dobu prvních 8 týdnů léčby dasatinibem kvůli riziku hypokalcémie.
• Je vyžadován podepsaný informovaný souhlas, který naznačuje výzkumnou povahu této studie, do 30 dnů od zahájení léčby.

Kritéria vyloučení:

• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Ženy a muži ve fertilním věku by měli používat účinnou antikoncepci.
• Pacienti s nekontrolovanými aktivními infekcemi.
• Pacienti, kteří dostávají jinou systémovou chemoterapii. Pacienti musí být bez předchozí antileukemické léčby po dobu nejméně 2 týdnů (hydroxymočovina je považována za přijatelnou).

POZNÁMKA: Pacienti, kteří dříve dostávali kombinovanou léčbu s cytarabinem, vysokými dávkami mitoxantronu a dasatinibem, budou ze studie vyloučeni. Všechny ostatní předchozí terapie budou povoleny, včetně předchozího použití inhibitorů tyrosinkinázy. Předchozí použití dasatinibu (jako samostatného léčiva nebo v kombinované terapii, jiné než kombinované terapie s cytarabinem a vysokými dávkami mitoxantronu) bude povoleno.

• Souběžná aktivní sekundární malignita vyžadující léčbu (jiná než spinocelulární a bazaliom kůže).
• Současný zdravotní stav, který může zvýšit riziko toxicity, včetně: pleurálního nebo perikardiálního výpotku stupně ≥ 2.

• Srdeční příznaky; pro vyloučení je třeba vzít v úvahu některou z následujících skutečností:

  • Nekontrolovaná angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo IM během (6 měsíců).
  • Diagnostikovaný vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
  • Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je komorová tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes).
  • Prodloužený QTc interval na předvstupním elektrokardiogramu (> 450 ms).
  • Pacienti s hypokalémií nebo hypomagnezémií, pokud ji nelze upravit před podáním dasatinibu.

• Anamnéza významné poruchy krvácení nesouvisející s rakovinou, včetně:

  • Diagnostikované vrozené krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba).
  • Diagnostikovaná získaná krvácivá porucha do jednoho roku (např. získané protilátky proti faktoru VIII).

Probíhající nebo nedávné (< nebo = 3 měsíce) významné gastrointestinální krvácení

• Souběžné léky, pro vyloučení je třeba zvážit kterýkoli z následujících:

  • Léky kategorie I, u kterých se obecně uznává, že mají riziko způsobující Torsades de Pointes, včetně: (Pacienti musí vysadit lék 7 dní před zahájením léčby dasatinibem)
  • chinidin, prokainamid, disopyramid amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, erythromycin, klarithromycin, chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, pimozid, cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, oxacinrin, lidofenamine, domparenik, domparenik