Induktionstherapie mit Cytarabin, hochdosiertem Mitoxantron und Dasatinib für Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) akuter lymphoblastischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Zuvor unbehandelte und behandelte erwachsene Patienten (> oder = 18 Jahre) mit einer Diagnose von:

  • Philadelphia-Chromosom-positive akute lymphoblastische Leukämie
  • Lymphatische Blastenkrise bei bekannter chronischer myeloischer Leukämie HINWEIS: Die Patienten müssen basierend auf einer chromosomalen oder molekularen Analyse einen Nachweis für ein t(9;22) in Leukämiezellen haben.

HINWEIS: Die Diagnose muss von der Pathologieabteilung des MSKCC bestätigt werden. HINWEIS: Es wird anerkannt, dass neu diagnostizierte Patienten vor der Identifizierung von t(9;22) in Leukämiezellen mit einer Therapie mit Cytarabin und hochdosiertem Mitoxantron (dem Behandlungsstandard an unserer Einrichtung zur Behandlung von ALL bei Erwachsenen) begonnen werden können . Diese Patienten bleiben für die Teilnahme an der Studie qualifiziert und können hinsichtlich ihres Ansprechens ausgewertet werden, wenn es möglich ist, die Behandlung mit Dasatinib innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der Induktionschemotherapie zu beginnen.

• Patienten mit ausreichender Leberfunktion (AST und ALT < oder = 2,5 der institutionellen ULN, Bilirubin < oder = 2,0 mg/dl).
• Patienten mit ausreichender Nierenfunktion (Kreatinin < oder = 2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min).
• Patienten mit einer LVEF > oder = 50 %.
• Karnofsky-Leistungsstatus > oder = 20 %.
• Fähigkeit zur oralen Einnahme von Medikamenten (Dasatinib muss unzerkaut geschluckt werden).
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Sensitivität > oder = 25 IE HCG/L) haben. Personen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden und anzuwenden. Vor der Aufnahme in die Studie müssen Frauen im gebärfähigen Alter über die Bedeutung der Vermeidung einer Schwangerschaft während der Studienteilnahme und die potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft aufgeklärt werden.
• Begleitmedikation: Der Patient stimmt zu, Johanniskraut abzusetzen, während er eine Dasatinib-Therapie erhält (Johanniskraut mindestens 5 Tage vor Beginn der Dasatinib-Therapie absetzen); Der Patient erklärt sich damit einverstanden, dass i.v. Bisphosphonate wegen des Risikos einer Hypokalzämie in den ersten 8 Wochen der Dasatinib-Therapie abgesetzt werden.
• Innerhalb von 30 Tagen nach Behandlungsbeginn ist eine unterschriebene Einverständniserklärung erforderlich, die den Forschungscharakter dieser Studie angibt.

Ausschlusskriterien:

• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen. Frauen und Männer im gebärfähigen Alter sollten eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Patienten mit unkontrollierten aktiven Infektionen.
• Patienten, die eine andere systemische Chemotherapie erhalten. Die Patienten müssen mindestens 2 Wochen lang keine vorherige antileukämische Therapie erhalten haben (Hydroxyharnstoff gilt als akzeptabel).

HINWEIS: Patienten, die zuvor eine Kombinationstherapie mit Cytarabin, hochdosiertem Mitoxantron und Dasatinib erhalten hatten, werden von der Studie ausgeschlossen. Alle anderen vorherigen Therapien sind erlaubt, einschließlich der vorherigen Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren. Eine frühere Anwendung von Dasatinib ist erlaubt (als Einzelwirkstoff oder in Kombinationstherapie, außer der Kombinationstherapie mit Cytarabin und hochdosiertem Mitoxantron).

• Begleitende aktive sekundäre Malignität, die eine Behandlung erfordert (außer Plattenepithelkarzinomen und Basalzellkarzinomen der Haut).
• Gleichzeitiger medizinischer Zustand, der das Toxizitätsrisiko erhöhen kann, einschließlich: Grad ≥ 2 Pleura- oder Perikarderguss.

• Herzsymptome; Folgendes sollte für den Ausschluss in Betracht gezogen werden:

  • Unkontrollierte Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz oder MI innerhalb von (6 Monaten).
  • Diagnostiziertes angeborenes Long-QT-Syndrom.
  • Jede Vorgeschichte von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes).
  • Verlängertes QTc-Intervall im EKG vor Eintritt (> 450 ms).
  • Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, wenn diese vor der Verabreichung von Dasatinib nicht korrigiert werden kann.

• Vorgeschichte einer signifikanten Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs, einschließlich:

  • Diagnostizierte angeborene Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit).
  • Diagnostizierte erworbene Blutungsstörung innerhalb eines Jahres (z. B. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper).

Anhaltende oder kürzlich aufgetretene (< oder = 3 Monate) signifikante gastrointestinale Blutungen

• Begleitmedikationen, eine der folgenden sollte für den Ausschluss in Betracht gezogen werden:

  • Medikamente der Kategorie I, bei denen allgemein anerkannt ist, dass sie ein Risiko haben, Torsade de Pointes zu verursachen, einschließlich: (Patienten müssen das Medikament 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib absetzen)
  • Chinidin, Procainamid, Disopyramid, Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid, Erythromycin, Clarithromycin, Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid, Cisaprid, Bepridil, Droperidol, Methadon, Arsen, Chloroquin, Domperidon, Halofantrin, Levomethadyl, Pentamidin, Lidosparflozin, Lidosparflaxacin.