Terapia di induzione con citarabina, mitoxantrone ad alte dosi e dasatinib per pazienti con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+)

Criterio di inclusione:

• Pazienti adulti precedentemente non trattati e trattati (> o = 18 anni) con diagnosi di:

  • Leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo
  • Crisi blastica linfoide di leucemia mieloide cronica nota NOTA: i pazienti devono avere evidenza di t(9;22) nelle cellule leucemiche sulla base di analisi cromosomiche o molecolari.

NOTA: la diagnosi deve essere confermata dal dipartimento di patologia dell'MSKCC. NOTA: è riconosciuto che i pazienti di nuova diagnosi possono iniziare la terapia con citarabina e mitoxantrone ad alte dosi (che è lo standard di cura presso il nostro istituto per il trattamento della ALL adulta) prima dell'identificazione di t (9; 22) nelle cellule leucemiche . Questi pazienti rimarranno idonei per la partecipazione allo studio e saranno valutabili per la risposta se è possibile iniziare il trattamento con dasatinib entro 30 giorni dalla ricezione della chemioterapia di induzione.

• Pazienti con funzionalità epatica adeguata (AST e ALT < o = 2,5 l'ULN istituzionale, bilirubina < o = 2,0 mg/dl).
• Pazienti con funzionalità renale adeguata (creatinina < o = 2,0 mg/dl o clearance della creatinina > 50 ml/min).
• Pazienti con LVEF > o = 50%.
• Karnofsky performance status > o = 20%.
• Capacità di assumere farmaci per via orale (dasatinib deve essere deglutito intero).
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità > o = 25IU HCG/L) entro 72 ore prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio. Le persone con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare e utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio. Prima dell'arruolamento nello studio, le donne in età fertile devono essere informate dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza non intenzionale.
• Farmaci concomitanti: il paziente accetta di interrompere l'erba di San Giovanni durante la terapia con dasatinib (interrompere l'erba di San Giovanni almeno 5 giorni prima di iniziare dasatinib); Il paziente accetta che i bifosfonati EV saranno sospesi per le prime 8 settimane di terapia con dasatinib a causa del rischio di ipocalcemia.
• È richiesto il consenso informato firmato, che indica la natura sperimentale di questo studio, entro 30 giorni dall'inizio del trattamento.

Criteri di esclusione:

• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento. Le donne e gli uomini in età fertile devono usare una contraccezione efficace.
• Pazienti con infezioni attive non controllate.
• Pazienti che stanno ricevendo altra chemioterapia sistemica. I pazienti devono essere stati sospesi da una precedente terapia antileucemica per almeno 2 settimane (l'idrossiurea è considerata accettabile).

NOTA: i pazienti che avevano precedentemente ricevuto una terapia di combinazione con citarabina, mitoxantrone ad alte dosi e dasatinib saranno esclusi dallo studio. Saranno consentite tutte le altre terapie precedenti, incluso l'uso precedente di inibitori della tirosin-chinasi. Sarà consentito l'uso precedente di dasatinib (come agente singolo o in terapia di combinazione, diversa dalla terapia di combinazione con citarabina e mitoxantrone ad alto dosaggio).

• Tumore maligno secondario attivo concomitante che richiede trattamento (diverso dal carcinoma a cellule squamose e basocellulare della pelle).
• Condizione medica concomitante che può aumentare il rischio di tossicità, tra cui: versamento pleurico o pericardico di grado ≥ 2.

• Sintomi cardiaci; uno qualsiasi dei seguenti dovrebbe essere considerato per l'esclusione:

  • Angina incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia o IM entro (6 mesi).
  • Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata.
  • Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta).
  • Intervallo QTc prolungato all'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 450 msec).
  • Soggetti con ipokaliemia o ipomagnesiemia se non possono essere corretti prima della somministrazione di dasatinib.

• Anamnesi di disturbo emorragico significativo non correlato al cancro, tra cui:

  • Disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad esempio, malattia di von Willebrand).
  • Disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad esempio, anticorpi anti-fattore VIII acquisiti).

Sanguinamento gastrointestinale significativo in corso o recente (< o = 3 mesi).

• Farmaci concomitanti, uno qualsiasi dei seguenti deve essere considerato per l'esclusione:

  • Farmaci di categoria I che sono generalmente accettati per avere un rischio di causare torsioni di punta, tra cui: (I pazienti devono interrompere il farmaco 7 giorni prima di iniziare dasatinib)
  • chinidina, procainamide, disopiramide amiodarone, sotalolo, ibutilide, dofetilide eritromicina, claritromicina clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina, tioridazina, pimozide cisapride, bepridil, droperidolo, metadone, arsenico, clorochina, domperidone, alofantrina, levometadil, pentamidina, lidosparfloxacina,