Multicentrická randomizovaná studie eradikace H. pylori a testování pepsinogenu pro prevenci úmrtnosti na rakovinu žaludku (GISTAR)

Rakovina žaludku je důležitým globálním problémem veřejného zdraví v regionech východní Evropy, kde je břemeno onemocnění značné. Existuje dostatek epidemiologických a experimentálních důkazů, které podporují kauzální souvislost mezi H. pylori a rakovinou žaludku. Stále však existují omezené důkazy z klinických studií, které by prokázaly, zda je eradikace H. pylori antimikrobiální terapií přístupem volby u celé infikované populace nebo pouze u vybraných skupin ke snížení rizika rakoviny žaludku a zda je eradikace v pokročilých stádiích atrofie u těchto pacientů účinné. Současné evropské a globální směrnice navrhují screening pomocí pepsinogenových testů jako nejlepší dostupný nástroj k identifikaci jedinců se zvýšeným rizikem rozvoje rakoviny, avšak není k dispozici dostatek důkazů o účinnosti těchto testů v organizovaném screeningu rakoviny.

Navrhujeme proto provést multicentrickou randomizovanou studii v Lotyšsku, Bělorusku a Rusku, oblastech s vysokou zátěží onemocněním, s hlavním cílem vyhodnotit, zda screening H. pylori následovaný eradikací u účastníků s pozitivním výsledkem a endoskopií pacientů s sérologický důkaz atrofické gastritidy může snížit mortalitu na rakovinu žaludku. Navrhovaná studie bude také retrospektivně zkoumat, zda skupiny s chronickou atrofickou gastritidou mohou vybrat subjekty, které vyžadují léčbu k dosažení srovnatelného snížení rakoviny žaludku. V konečném důsledku bude mít tato studie potenciál nalézt účinné strategie prevence prostřednictvím identifikace vhodných cílových skupin, které by mohly mít z léčby největší prospěch.

Cílem této studie je hledat nové intervenční strategie ke snížení mortality na karcinom žaludku ve vysoce rizikových oblastech.

Primárním cílem studie je zjistit, zda screening H. pylori následovaný eradikací pozitivních subjektů a endoskopickým sledováním pacientů se sérologickým průkazem atrofické gastritidy snižuje mortalitu na rakovinu žaludku u vysoce rizikové populace mezi subjekty ve věku 40-64 let .

Sekundární cíle jsou:

1. Retrospektivně určit, zda biomarkery chronické atrofické gastritidy nebo jiné mohou vybrat skupinu subjektů, které vyžadují léčbu k dosažení snížení karcinomu žaludku srovnatelného s primárním cílem.
2. Vyhodnotit důvody pro testování těkavých markerů ve vydechovaném dechu pro včasnou identifikaci lézí v žaludku a také dalších stavů souvisejících se zvýšeným rizikem.
3. Zhodnotit roli stravy, faktorů životního stylu a faktorů prostředí při vzniku žaludečních lézí.
4. Vyhodnotit dopad eradikace H. pylori na vybrané zdravotní stavy potenciálně spojené s infekcí (např. obezita, zánětlivá onemocnění střev, demence, onemocnění krevního oběhu a onemocnění jícnu)

Metody: Do randomizované studie bude přijato přibližně 30 000 mužů a žen. Oprávněné subjekty ve věku mezi 40-64 lety při vstupu, které jsou rezidenty v oblastech s vysokým výskytem rakoviny žaludku, budou pozvány k účasti ve studii návštěvou jedné ze studijních klinik zřízených speciálně pro tuto studii.

Oprávněným účastníkům, kteří souhlasí s účastí a podepíší informovaný souhlas, bude podán dotazník o rizikovém faktoru a na začátku bude provedeno kompletní lékařské hodnocení.

Účastníci budou náhodně rozděleni do skupiny 1 (50 %) nebo skupiny 2 (50 %). Mezi těmi zařazenými do skupiny 1 bude proveden screening H. pylori detekcí protilátek skupiny imunoglobulinu G (IgG) v plazmě/séru a test na pepsinogen. Podle výsledků testů bude účastníkům přidělena eradikační léčba H. pylori nebo horní endoskopie. Účastníci se sérologickým průkazem atrofické gastritidy (nízký poměr pepsinogenu I/II) podstoupí horní endoskopii s příslušným odběrem biopsie a další sledování s endoskopií podle pokynů MAPS (Management of precancerous conditions and lesions in the žaludku). Jedincům pozitivním na H. pylori bude podle potřeby nabídnuta standardní eradikační léčba. Od subjektů v této skupině budou také odebrány vzorky dechu pro studii těkavých markerů výzkumnými sestrami nebo mladšími lékaři.

Účastníci zařazení do skupiny 2 (50 %) budou tvořit kontrolní skupinu poté, co měli v době náboru lékařské vyšetření. Během následného období bude této skupině nabídnuta konzultace s odborníkem, pokud to bude nutné z důvodu klinických příznaků.

Skupině 1 i skupině 2 bude jako výhoda účasti ve studii nabídnut test na okultní krvácení ve stolici (FOBT). Všichni účastníci, kteří vykazují pozitivní výsledek FOBT, budou odesláni na kolonoskopii.

Všichni účastníci studie včetně skupiny 2 budou sledováni nejméně po dobu 15 let za účelem shromažďování systematických informací o zdravotních stavech, zejména rakovině žaludku a příčině smrti. Následný telefonický hovor / alternativní komunikace bude uskutečněna každých 5 let za účelem posouzení výsledků.

Obecné studii předchází pilotní studie, která probíhala od října 2013 do prosince 2016 s cílem otestovat předpoklady i nástroje a funkčnost studijní infrastruktury. Podle výsledků pilotní studie bude odpovídajícím způsobem upravena požadovaná infrastruktura a nástroje plánované v obecné studii.

Cílové body: Primárním cílovým parametrem pro naši studii bude rozdíl v úmrtnosti na rakovinu žaludku mezi skupinou 1 a skupinou 2 po 15 letech nebo když se nahromadí dostatek případů, aby se prokázal statistický rozdíl mezi skupinami.

Kromě rozdílu v úmrtnosti na rakovinu žaludku mezi těmito dvěma skupinami jsou níže uvedeny další cílové parametry potřebné k dosažení sekundárních cílů:

• Rozdíl ve výskytu rakoviny žaludku mezi skupinou 1 a skupinou 2
• Rozdíl úmrtnosti ze všech příčin mezi skupinou 1 a skupinou 2
• Rozdíl v incidenci a mortalitě zdravotních stavů mezi skupinou 1 a skupinou 2
• Senzitivita a specificita pepsinogenových testů k detekci atrofie
• Podíl karcinomů žaludku u pacientů s neatrofickou vs. atrofickou gastritidou
• Podíl rakovin vznikajících u pacientů s atrofií, ale negativní na infekci H. pylori
• Rozdíl v incidenci rakoviny žaludku ve skupině s úspěšnou eradikací ve srovnání s těmi, kteří odmítají eradikaci nebo selhávají ve skupině I
• Podíl případů rakoviny žaludku zjištěných během plánované následné endoskopie z celkového počtu případů ve skupině sledování
• Rozdíly ve výkonnosti testu a prevalenci onemocnění mezi etnickými skupinami
• Výkon (citlivost, specificita, celková přesnost) přístupu k testování těkavých markerů k diagnostice rakoviny žaludku a také premaligních lézí v žaludku

Pilotní studie s 3 455 účastníky byla zahájena v říjnu 2013 a dokončena v prosinci 2016 v Lotyšsku.