Studie ke zkoumání bezpečnosti, farmakokinetiky, farmakodynamiky a klinické aktivity GSK2816126 u pacientů s relabujícím/refrakterním difuzním velkobuněčným B lymfomem, transformovaným folikulárním lymfomem, jinými nehodgkinskými lymfomy, pevnými nádory a mnohočetným myelomem

Část 1 Kritéria zahrnutí

• Poskytl podepsaný písemný informovaný souhlas
• Muži a ženy >=18 let (v době získání souhlasu).
• Kritéria typu nádoru: relabující/refrakterní non-Hodgkinův lymfom (NHL), který splňuje jedno z následujících kritérií:
• Difúzní velkobuněčný B-lymfom ze zárodečného centra (GCB-DLBCL) relabující nebo refrakterní na alespoň jeden předchozí režim (např. rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison [R-CHOP]) A není kandidátem na standardní záchranné režimy nebo autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk. Lokální potvrzení subtypu lymfomu (např. GCB-DLBCL) je povolen pro zápis, ale musí být potvrzen prostřednictvím centrálního laboratorního testování.
• Solidní nádory, které splňují následující kritéria: Onemocnění měřitelné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů 1.1 (RECIST) alespoň na 1 místě. U kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC) může měřitelné onemocnění také zahrnovat hladinu specifického antigenu prostaty (PSA). Progrese onemocnění s poslední linií terapie a alespoň jedním předchozím standardním režimem péče nebo nádor, pro který neexistuje schválená terapie, nebo pro který je standardní terapie nevhodná nebo odmítnutá. Stav mutace: Typy solidních nádorů, jiné než prostata, musí mít jednu z následujících mutací senzibilizujících inhibitor EZH2, jak bylo stanoveno místním testováním: Aktivační mutace v EZH2 (Y641F/C/S/H/N, A677V/G a/ nebo A687V; Ztráta složky komplexu SWI/SNF, včetně mimo jiné ARID1A, SMARCB1 (aka SNF5/INI1/BAF47), SMARCA4 (aka BRG1) nebo PBRM1 (aka PB1), jak bylo stanoveno molekulárním testováním (bialelická ztráta nebo mutace) nebo imunohistochemie; Ztráta BAP1 (ubiquitin karboxy-terminální hydroláza) stanovená molekulárním testováním (bialelická ztráta nebo mutace) nebo imunohistochemií
• Subjekty s CRPC: Musí mít měřitelné onemocnění buď podle: RECIST1.1 nebo PSA minimálně 5 nanogramů/mililitr; Progrese onemocnění v poslední linii terapie a musela progredovat při chemoterapii abirateronem, enzalutamidem nebo taxanem; Subjekty mohou pokračovat v podávání agonistů GnRH; Vhodný je malobuněčný karcinom prostaty
• Pro všechny subjekty: Dostupnost archivní tkáně nebo ochota podstoupit čerstvou biopsii, pokud archivní tkáň není k dispozici.
• Musí mít již existující centrální žilní přístup, jako je port, Hickmannův katétr nebo periferně zavedený centrální katétr (PICC linka), nebo být ochoten a schopen si jej zavést.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí bilaterální vazektomii s následnou azoospermií, bilaterální orchiektomii, nebo musí souhlasit s použitím jedné z metod antikoncepce uvedených v protokolu od doby první dávky studovaného léku do alespoň 2. týdnů (14 dní) po poslední dávce studované léčby kvůli dlouhé eliminační fázi studovaného léčiva.
• Žena je způsobilá k účasti, pokud má: Nedětský potenciál, jak je popsáno v protokolu; NEBO v plodném věku a souhlasí s používáním účinné antikoncepce, jak je popsáno v protokolu, po přiměřenou dobu (jak je stanoveno na etiketě přípravku) před zahájením podávání, aby se dostatečně minimalizovalo riziko otěhotnění, a po dobu alespoň 2 týdnů ( 14 dnů) po poslední dávce studijní léčby. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od první dávky studované léčby, po kterém následuje negativní těhotenský test v moči nebo v séru jednou za 4 týdny (před dalším dávkovacím cyklem).- Přiměřená funkce orgánového systému, jak je definováno v protokolu.

Část 2 Kritéria zahrnutí

• Kromě kritérií pro zařazení uvedených pro část 1, část 2 zapíše pouze subjekty GCB-DLBCL tFL a MM. Recidivující a/nebo refrakterní MM nebo tFL, u kterých selhala předchozí standardní léčba a pro které neexistuje žádný standardní záchranný režim
• Subjekty s lymfomem budou muset podstoupit testování mutace EZH2. To bude vyžadovat dostupnost archivní tkáně nebo ochotu podstoupit čerstvou biopsii pro centrální testování stavu mutace EZH2.
• Na základě výsledků testu mutací mohou být jedinci s lymfomem zařazeni do jedné ze čtyř kohort: GCB-DLBCL EZH2 mutantní kohorta: Nádory musí obsahovat jednu nebo více z následujících aktivačních mutací EZH2: Y641F; Y641N; Y641S; Y641H; Y641C; A677G; a/nebo A687V. Kohorta divokého typu GCB-DLBCL EZH2: Nádory, které neobsahují jednu z výše uvedených mutací; Subjekty s nádory nesoucími mutace EZH2 jiné než sedm výše uvedených budou zařazeny do kohorty divokého typu EZH2. Skupina mutantů tFL EZH2: Nádory musí obsahovat jednu nebo více z následujících aktivačních mutací EZH2: Y641F; Y641N; Y641S; Y641H; Y641C; A677G; a/nebo A687V. kohorta divokého typu tFL EZH2: Nádory, které neobsahují jednu z výše uvedených mutací; Subjekty s nádory nesoucími mutace EZH2 jiné než sedm výše uvedených budou zařazeny do kohorty divokého typu EZH2

Část 1 a 2 Kritéria vyloučení

• Podávání jakékoli protinádorové léčby během 2 týdnů od první dávky (včetně chirurgického zákroku a/nebo embolizace nádoru) Poznámka: Povoleno je následující: Kortikosteroidy ke kontrole systémových nebo lokálních příznaků, až do dávky 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně a stabilní po dobu nejpozději 7 dní před zápisem. Subjekty s rakovinou prostaty mohou zůstat na agonistech GnRH. Jiné hormonální terapie (např. bikalutamid, abirateron a enzlutimid) pro rakovinu prostaty musí být ukončeny 4 týdny před zařazením.

Poznámka: NENÍ povoleno následující: Chemoterapeutické režimy se zpožděnou toxicitou během posledních 3 týdnů. dusíkaté yperity, melfalan, monoklonální protilátka nebo nitrosomočovina během posledních 6 týdnů.

• Obdrželi hodnocené protirakovinné léčivo do 6 týdnů nebo do 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od první dávky studovaného léčiva (léků). Mezi poslední dávkou předchozí zkoumané látky a první dávkou studovaného léku musí uplynout minimálně 14 dní.
• Současné používání zakázaného léku podle protokolu nebo se očekává, že bude vyžadovat kterýkoli z těchto léků během léčby studovaným lékem.
• Známý virus lidské imunodeficience nebo sérologický důkaz hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo chronické infekce hepatitidy C. U subjektů, které jsou negativní na HBsAg, ale jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B [HBcAB], bude proveden test HBV DNA (virová zátěž), ​​a pokud je negativní, jsou vhodné. Subjekty s pozitivní sérologií protilátek proti hepatitidě C s negativními výsledky testu HCV ribonukleové kyseliny (RNA) jsou způsobilé.
• Současné užívání terapeutického warfarinu je povoleno. Antikoagulancia, která nemají k dispozici reverzní látky, jsou však zakázána.
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok, radioterapie nebo imunoterapie během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva nebo paliativní radioterapie jediné symptomatické léze během 2 týdnů před první dávkou studovaného léčiva.
• Subjekty s předchozí alogenní transplantací jsou vyloučeny: subjekty, které již dříve dostaly transplantaci autologních kmenových buněk, jsou však povoleny, pokud od transplantace uplynulo minimálně 100 dní a subjekt se před první dávkou zotavil z toxicit spojených s transplantací. z GSK2816126
• Nevyřešená toxicita vyšší než stupeň 1 National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 4 z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie a periferní neuropatie. Subjekty s lymfomem s <= lymfopenií 3. stupně mohou být zařazeny podle uvážení zkoušejícího.
• Balená transfuze červených krvinek nebo krevních destiček do 7 dnů od screeningových laboratorních testů.
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu.
• Kritéria vyloučení srdce: Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během posledních 6 měsíců před první dávkou studovaného léku; QTcF> 450 milisekund (ms); Nekontrolované arytmie. Subjekty s fibrilací síní s kontrolovanou frekvencí po dobu > 1 měsíce před první dávkou studovaného léčiva mohou být způsobilé; Srdeční selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné studovanému léku nebo jeho pomocným látkám.
• Těhotná nebo kojící samice.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.
• Nekontrolovaný diabetes nebo jiný zdravotní stav, který může interferovat s hodnocením toxicity.
• Metastázy centrálního nervového systému (CNS) s následující výjimkou: Subjekty, které dříve léčily metastázy CNS, jsou asymptomatické a nemají žádnou potřebu steroidů alespoň 14 dní před první dávkou studovaného léku; Jedinci s karcinomatózní meningitidou jsou vyloučeni bez ohledu na klinickou stabilitu.
• Invazivní malignita nebo anamnéza invazivní malignity jiné než studované onemocnění: jakákoli jiná invazivní malignita, u které je subjekt bez onemocnění déle než 2 roky a podle názoru hlavního zkoušejícího a GSK Medical Monitor neovlivní hodnocení účinky této klinické studie léčby na aktuálně cílenou malignitu, mohou být zahrnuty do této klinické studie; Léčebně léčená nemelanomová rakovina kůže a jakýkoli karcinom in situ.