Uno studio per indagare la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'attività clinica di GSK2816126 in soggetti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario, linfoma follicolare trasformato, altri linfomi non Hodgkin, tumori solidi e mieloma multiplo

Parte 1 Criteri di inclusione

• Fornito consenso informato scritto firmato
• Maschi e femmine >=18 anni di età (al momento in cui si ottiene il consenso).
• Criteri del tipo di tumore: linfoma non-Hodgkin (NHL) recidivato/refrattario che soddisfa uno dei seguenti criteri:
• Cellule B del centro germinale Linfoma diffuso a grandi cellule B (GCB-DLBCL) recidivato o refrattario ad almeno un regime precedente (ad es. rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone [R-CHOP]) E non candidato a regimi di salvataggio standard o trapianto autologo o allogenico di cellule staminali. Conferma locale del sottotipo di linfoma (ad es. GCB-DLBCL) è consentito per l'iscrizione ma deve essere confermato attraverso test di laboratorio centrale.
• Tumori solidi che soddisfano i seguenti criteri: Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi 1.1 (RECIST) in almeno 1 sito. Per il cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC) la malattia misurabile può includere anche il livello di antigene prostatico specifico (PSA). Progressione della malattia con l'ultima linea di terapia e almeno un regime di cura standard precedente, o tumore per il quale non esiste una terapia approvata o per il quale la terapia standard non è adatta o rifiutata. Stato della mutazione: i tipi di tumore solido, diversi dalla prostata, devono presentare una delle seguenti mutazioni sensibilizzanti dell'inibitore EZH2, come determinato mediante test locali: una mutazione attivante in EZH2 (Y641F/C/S/H/N, A677V/G e/ o A687V; Perdita di un componente del complesso SWI/SNF, inclusi, ma non limitati a, ARID1A, SMARCB1 (alias SNF5/INI1/BAF47), SMARCA4 (alias BRG1) o PBRM1 (alias PB1) come determinato da test molecolari (perdita o mutazione bi-allelica) o immunoistochimica; Perdita di BAP1 (ubiquitin carbossi-terminale idrolasi) determinata mediante test molecolari (perdita o mutazione bi-allelica) o immunoistochimica
• Soggetti CRPC: devono avere una malattia misurabile mediante: RECIST1.1 o un PSA minimo di 5 nanogrammi/millilitro; Progressione della malattia durante l'ultima linea di terapia e deve essere progredita con chemioterapia con abiraterone, enzalutamide o taxani; I soggetti possono continuare gli agonisti del GnRH; Il carcinoma della prostata a piccole cellule è ammissibile
• Per tutti i soggetti: disponibilità di tessuto d'archivio o disponibilità a sottoporsi a nuova biopsia se il tessuto d'archivio non è disponibile.
• Deve avere un accesso venoso centrale preesistente come un port, un catetere di Hickmann o un catetere centrale inserito perifericamente (linea PICC) o essere disposto e in grado di averne uno inserito.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia bilaterale con conseguente azoospermia, orchiectomia bilaterale o devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nel protocollo dal momento della prima dose del farmaco in studio fino ad almeno 2 settimane (14 giorni) dopo l'ultima dose del trattamento in studio a causa della lunga fase di eliminazione del farmaco in studio.
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è di: Potenziale non fertile come descritto nel protocollo; O Potenziale fertile e accetta di utilizzare una contraccezione efficace come descritto nel protocollo, per un periodo di tempo appropriato (come determinato dall'etichetta del prodotto) prima dell'inizio della somministrazione per ridurre sufficientemente il rischio di gravidanza e per almeno 2 settimane ( 14 giorni) dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio, seguito successivamente da un test di gravidanza su siero o urina negativo una volta ogni 4 settimane (prima del ciclo di dose successivo).- Adeguata funzione del sistema di organi come definito nel protocollo.

Parte 2 Criteri di inclusione

• Oltre ai criteri di inclusione elencati per la Parte 1, la Parte 2 iscriverà solo i soggetti GCB-DLBCL tFL e MM. MM o tFL recidivato e/o refrattario che hanno fallito la precedente terapia standard e per i quali non esiste un regime di salvataggio standard
• I soggetti con linfoma dovranno sottoporsi a test di mutazione EZH2. Ciò richiederà la disponibilità di tessuto d'archivio, o la disponibilità a sottoporsi a biopsia fresca, per il test centrale dello stato della mutazione EZH2.
• Sulla base dei risultati del test di mutazione, i soggetti con linfoma possono essere arruolati in una delle quattro coorti: coorte mutante GCB-DLBCL EZH2: i tumori devono contenere una o più delle seguenti mutazioni attivanti EZH2: Y641F; Y641N; Y641S; Y641H; Y641C; A677G; e/o A687V. Coorte wild type GCB-DLBCL EZH2: tumori che non contengono una delle mutazioni di cui sopra; I soggetti con tumori che presentano mutazioni EZH2 diverse dalle sette sopra descritte saranno arruolati nella coorte di tipo selvaggio EZH2. Coorte mutante tFL EZH2: i tumori devono contenere una o più delle seguenti mutazioni attivanti EZH2: Y641F; Y641N; Y641S; Y641H; Y641C; A677G; e/o A687V. coorte di tipo selvaggio tFL EZH2: tumori che non contengono una delle mutazioni di cui sopra; I soggetti con tumori che presentano mutazioni EZH2 diverse dalle sette sopra descritte saranno arruolati nella coorte di tipo selvaggio EZH2

Parte 1 e 2 Criteri di esclusione

• Ricezione di qualsiasi terapia antitumorale entro 2 settimane dalla prima dose (inclusi interventi chirurgici e/o embolizzazione del tumore) almeno 7 giorni prima dell'iscrizione. I soggetti con cancro alla prostata possono continuare ad assumere agonisti del GnRH. Altre terapie ormonali (ad esempio, bicalutamide, abiraterone ed enzlutimide) per il cancro alla prostata devono essere interrotte 4 settimane prima dell'arruolamento.

Nota: i seguenti NON sono consentiti: Regimi chemioterapici con tossicità ritardata nelle ultime 3 settimane. Mostarde di azoto, melfalan, anticorpo monoclonale o nitrosourea nelle ultime 6 settimane.

• - Ricevuto un farmaco antitumorale sperimentale entro 6 settimane o entro 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) dalla prima dose del/i farmaco/i in studio. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni tra l'ultima dose dell'agente sperimentale precedente e la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Uso corrente di un farmaco proibito per protocollo o che si prevede richieda uno di questi farmaci durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
• Virus dell'immunodeficienza umana noto o evidenza sierologica di epatite B (antigene di superficie dell'epatite B positivo [HBsAg]) o infezione da epatite C cronica. Per i soggetti negativi per HBsAg, ma positivi per l'anticorpo core dell'epatite B [HBcAB], verrà eseguito un test del DNA dell'HBV (carica virale) e se negativi sono idonei. Sono idonei i soggetti con sierologia positiva per gli anticorpi dell'epatite C con risultati negativi del test dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.
• È consentito l'uso concomitante di warfarin terapeutico. Tuttavia, gli anticoagulanti che non dispongono di agenti antagonisti sono vietati.
• Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia o immunoterapia entro le 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio o radioterapia palliativa a una singola lesione sintomatica entro le 2 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.
• Sono esclusi i soggetti con precedente trapianto allogenico: tuttavia, i soggetti che hanno precedentemente ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali sono ammessi se sono trascorsi almeno 100 giorni dal momento del trapianto e il soggetto si è ripreso dalle tossicità associate al trapianto prima della prima dose di GSK2816126
• Tossicità irrisolta superiore al grado 1 National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versione 4 dalla precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia e neuropatia periferica. I soggetti con linfoma con linfopenia <= grado 3 possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore.
• Trasfusione di globuli rossi concentrati o piastrine entro 7 giorni dai test di laboratorio di screening.
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.
• Criteri di esclusione cardiaca: storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent negli ultimi 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio; QTcF> 450 millisecondi (msec); Aritmie incontrollate. I soggetti con fibrillazione atriale a frequenza controllata per >1 mese prima della prima dose del farmaco in studio possono essere ammissibili; Insufficienza cardiaca di classe II, III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati al farmaco in studio o ai suoi eccipienti.
• Femmina incinta o in allattamento.
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo.
• Diabete non controllato o altre condizioni mediche che possono interferire con la valutazione della tossicità.
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), con la seguente eccezione: Soggetti che hanno precedentemente trattato metastasi del SNC, sono asintomatici e non hanno bisogno di steroidi almeno 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; I soggetti con meningite carcinomatosa sono esclusi indipendentemente dalla stabilità clinica.
• Tumore maligno invasivo o anamnesi di tumore maligno invasivo diverso dalla malattia in studio: qualsiasi altro tumore maligno invasivo da cui il soggetto è libero da malattia da più di 2 anni e, secondo il parere del ricercatore principale e del GSK Medical Monitor, non influenzerà la valutazione degli effetti di questo trattamento clinico sulla neoplasia attualmente mirata, può essere incluso in questo studio clinico; Cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo e qualsiasi carcinoma in situ.