Soli klopidogrelu: Vyšetřování k zajištění klinické ekvivalence (SCIENCE)

Nyní je dobře zdokumentováno, že krevní destičky hrají důležitou roli v patogenezi akutních koronárních syndromů. Tento fenomén významně posílil postavení protidestičkových léků v léčbě a prevenci těchto syndromů. Z hlediska podávání se protidestičkové léky dělí do dvou kategorií, na perorální a intravenózní léky. Z nich jsou perorální léky volbou pro dlouhodobou nebo profylaktickou léčbu pacientů s akutním koronárním syndromem. Mezi ně patří klopidogrel, který je dnes spolu s aspirinem základním kamenem protidestičkové terapie. Klopidogrel je skutečně široce používaným protidestičkovým lékem. Po atorvastatinu je celosvětově druhý v prodeji a byl předepsán více než 100 milionům pacientů po celém světě. Klopidogrel lze použít jako monoterapii nebo v kombinaci s aspirinem. Účinnost při snižování ischemických příhod u pacientů s AKS byla prokázána ve více než 15 velkých klinických studiích zahrnujících více než 200 000 pacientů. Tyto studie také prokázaly bezpečnost klopidogrelu na krvácivé komplikace (pouze 1-2 % ročně). Klopidogrel je thienopyridin druhé generace, který inhibuje vazbu ADP na purinergní receptory membrány krevních destiček. ADP aktivuje krevní destičky prostřednictvím různých receptorů spojených s G-proteiny. Hlavním receptorem pro aktivaci krevních destiček pomocí ADP je P2Y12, spojený s adenylcyklázou a způsobuje deaktivaci výsledného snížení hladin c-AMP. Identifikace tohoto receptoru vedla k úplnému objasnění mechanismu účinku klopidogrelu, který se ukázal jako ireverzibilní antagonista P2Y12.

Klopidogrel je proléčivo, které se po udělení vstřebává ve střevě procesem, ve kterém hraje důležitou roli proteinový nosič ABCB1/MDR1. Poté je klopidogrel v játrech přeměněn na farmakologicky aktivní metabolit působením cytochromu P450 (CYP450) a především izoformy CYP2C19 a izoforem CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9. Je třeba poznamenat, že 85 % klopidogrelu se vstřebá, esterázami je hydrolyzováno ve střevní sliznici a krvi za vzniku biologicky neaktivních produktů, zatímco pouze 15 % podaného léčiva se přemění na svůj aktivní metabolit, který je silným, ireverzibilním, selektivním inhibitorem receptor P2Y12 ADP, což vede k inhibici aktivace receptoru GPIIb/IIIa, a tím k prevenci agregace krevních destiček.

V současné době jsou na trhu dostupné generické formy klopidogrelu. V roce 2010 a po 10 letech oběhu původní formulace (klopidogrel bisulfát) pod obchodními názvy Plavix nebo Iscover uvolnila nové generické formulace klopidogrelu (generikum) z důvodu uplynutí doby výhradního uvádění na trh s použitím původní formulace. Hlavním rozdílem generických forem klopidogrelu od původní formulace (klopidogrel bisulfát) je farmakochemická doporučená sůl klopidogrelu, kterou je v případě generických formulací benzensulfonová (besylátová) nebo hydrochloridová sůl. Generické přípravky klopidogrelu byly schváleny zdravotnickými orgány Evropské unie. Bioekvivalenční srovnávací studie generických přípravků klopidogrelu u zdravých dobrovolníků pro generický klopidogrel bisulfát, klopidogrel besylát a klopidogrel hydrochlorid prokázaly stejný farmakodynamický a farmakokinetický profil. Vzhledem k široké variabilitě odpovědi krevních destiček na léčbu klopidogrelem a vysoké incidenci aterotrombotických příhod u hyporesponzivních pacientů na klopidogrel jsou nezbytné studie srovnávající farmakodynamické vlastnosti různých generických lékových forem klopidogrelu s vlastnostmi původního klopidogrelu bisulfátu u pacientů s CAD.

Vzhledem k četným generickým solím klopidogrelu, které jsou dnes komerčně dostupné, je proto důležité poznamenat, že jakákoli klinická data nebo výsledky výzkumu vyplývající z použití těchto přípravků u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním by se měly vztahovat ke konkrétnímu používanému přípravku a nikoli obecně na generický klopidogrel.

Naše skupina provedla dvě prospektivní farmakodynamické studie porovnávající protidestičkovou účinnost clopidogrel besylátu s účinností clopidogrel bisulfátu u pacientů s AKS v anamnéze au pacientů s AKS podstupujících PCI. V obou studiích jsme prokázali farmakodynamickou bioekvivalenci ve všech provedených testech funkce krevních destiček.

Existuje silná potřeba provést další klinické studie s odpovídajícím počtem pacientů s každou komerčně dostupnou generickou formulací klopidogrelu, aby se potvrdila její terapeutická ekvivalence s inovátorským produktem.