Salte af Clopidogrel: Undersøgelse for at sikre klinisk ækvivalens (SCIENCE)

Det er nu veldokumenteret, at blodplader spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​akutte koronare syndromer. Dette fænomen har væsentligt styrket positionen af ​​trombocythæmmende lægemidler i behandling og forebyggelse af disse syndromer. Med hensyn til administration er trombocythæmmende lægemidler opdelt i to kategorier, den orale og intravenøse medicin. Af disse er oral medicin valget til langvarig eller profylaktisk behandling af patienter med akut koronarsyndrom. Blandt dem er clopidogrel, som sammen med aspirin nu er hjørnestenen i blodpladehæmmende behandling. Faktisk er clopidogrel et meget brugt trombocythæmmende lægemiddel. Det er nummer to i salg på verdensplan efter atorvastatin og er blevet ordineret til mere end 100 millioner patienter verden over. Clopidogrel kan anvendes som monoterapi eller i kombination med aspirin. Effektiviteten til at reducere iskæmiske hændelser hos patienter med ACS er blevet vist i mere end 15 større kliniske undersøgelser med mere end 200.000 patienter. Disse undersøgelser viste også clopidogrels sikkerhed over for blødningskomplikationer (kun 1-2 % pr. år). Clopidogrel er en anden generation af thienopyridin, der hæmmer bindingen af ​​ADP til purinerge receptorer i blodplademembranen. ADP aktiverer blodplader gennem forskellige receptorer koblet til G-proteiner. Hovedreceptoren for blodpladeaktivering af ADP er P2Y12, forbundet med adenylcyclasen og forårsager deaktivering af den resulterende reduktion i niveauerne af c-AMP. Identifikationen af ​​denne receptor førte til fuldstændig belysning af virkningsmekanismen for clopidogrel, som viste sig at være en irreversibel antagonist P2Y12.

Clopidogrel er et prodrug, der, når det først er givet, absorberes i tarmen ved en proces, hvor proteinbæreren ABCB1/MDR1 spiller en vigtig rolle. Derefter omdannes clopidogrel i leveren til den farmakologisk aktive metabolit ved virkningen af ​​cytochrom P450 (CYP450) og hovedsageligt isoformen CYP2C19 og isoformerne CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6 og CYP2C9. Det skal bemærkes, at 85 % af clopidogrel absorberes, hydrolyseres af esteraser i tarmslimhinden og blodet til dannelse af biologisk inaktive produkter, mens kun 15 % af det administrerede lægemiddel omdannes til dets aktive metabolit, som er en potent, irreversibel, selektiv inhibitor af receptor P2Y12 ADP, hvilket resulterer i inhibering af aktiveringen af ​​receptor GPIIb/IIIa og derved forhindrer blodpladeaggregering.

I øjeblikket er clopidogrel generiske former tilgængelige på markedet. Faktisk, i 2010 og efter 10 års cirkulation af den originale formulering (clopidogrel bisulfat) under handelsnavnene Plavix eller Iscover, udgav nye generiske formuleringer af clopidogrel (generisk) på grund af udløbet af perioden for eksklusiv markedsføring ved brug af den originale formulering. Hovedforskellen mellem generiske former for clopidogrel og den oprindelige formulering (clopidogrelbisulfat) er det farmakokemiske anbefalede salt af clopidogrel, som i tilfælde af generiske formuleringer er benzensulfonsyre (besylat) eller hydrochloridsalt. Generiske formuleringer af clopidogrel har modtaget markedsføringstilladelse fra sundhedsmyndighederne i EU. Sammenlignende bioækvivalensundersøgelser af generiske clopidogrel-formuleringer hos raske frivillige for generisk clopidogrelbisulfat, clopidogrelbesylat og clopidogrelhydrochlorid har vist samme farmakodynamiske og farmakokinetiske profil. I betragtning af den store variation af trombocytrespons på clopidogrelbehandling og den høje forekomst af atherotrombotiske hændelser hos clopidogrel hyporesponsive patienter, er undersøgelser, der sammenligner de farmakodynamiske egenskaber af forskellige generiske clopidogrel-formuleringer med dem af original clopidogrelbisulfat hos CAD-patienter.

I betragtning af de talrige generiske clopidogrelsalte, der er kommercielt tilgængelige i dag, er det derfor vigtigt at bemærke, at alle kliniske data eller forskningsresultater, der stammer fra brugen af ​​disse formuleringer hos patienter med hjerte-kar-sygdom, bør relateres til det specifikke produkt, der anvendes og ikke generelt. til det generiske clopidogrel.

Vores gruppe har udført to prospektive farmakodynamiske undersøgelser, der sammenligner den trombocythæmmende effektivitet af clopidogrelbesylat med virkningen af ​​clopidogrelbisulfat hos patienter med en historie med ACS og hos ACS-patienter, der gennemgår PCI. I begge undersøgelser viste vi farmakodynamisk bioækvivalens i alle udførte blodpladefunktionstests.

Der er et stort behov for at udføre yderligere kliniske undersøgelser med et tilstrækkeligt antal patienter med hver generisk clopidogrel-formulering, der er kommercielt tilgængelig, for at bekræfte dets terapeutiske ækvivalens med innovatorproduktet.