氯吡格雷的盐类：确保临床等效性的研究 (SCIENCE)

现在已充分证明血小板在急性冠脉综合征的发病机制中起着重要作用。 这种现象显着加强了抗血小板药物在治疗和预防这些综合征中的地位。 在给药方面，抗血小板药物分为口服和静脉给药两大类。 其中，口服药物是急性冠脉综合征患者长期或预防性治疗的选择。 其中，氯吡格雷与阿司匹林一起成为抗血小板治疗的基石。 事实上，氯吡格雷是一种广泛使用的抗血小板药物。 它在全球销量仅次于阿托伐他汀，已为全球超过 1 亿患者开具处方。 氯吡格雷可作为单一疗法使用或与阿司匹林联合使用。 涉及超过 200,000 名患者的超过 15 项主要临床研究显示了减少 ACS 患者缺血事件的功效。 这些研究也证明了氯吡格雷对出血并发症的安全性（每年仅1-2%）。氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶，可抑制ADP与血小板膜嘌呤能受体的结合。 ADP 通过与 G 蛋白偶联的不同受体激活血小板。 ADP 激活血小板的主要受体是 P2Y12，它与腺苷酸环化酶相关并导致 c-AMP 水平降低而失活。 这种受体的鉴定导致氯吡格雷的作用机制得到完全阐明，氯吡格雷被证明是一种不可逆的拮抗剂 P2Y12。

氯吡格雷是一种前体药物，一旦获得批准，就会通过一个过程在肠道中被吸收，其中蛋白质载体 ABCB1/MDR1 起着重要作用。 然后氯吡格雷在肝脏中通过细胞色素 P450 (CYP450) 和主要同种型 CYP2C19 以及同种型 CYP3A4、CYP3A5、CYP1A2、CYP2B6 和 CYP2C9 的作用转化为具有药理活性的代谢物。 需要注意的是，85%的氯吡格雷被肠粘膜和血液中的酯酶吸收、水解形成无生物活性的产物，而只有15%的给药药物转化为其活性代谢物，是一种强效的、不可逆的、选择性的抑制剂受体 P2Y12 ADP 导致抑制受体 GPIIb / IIIa 的激活，从而防止血小板聚集。

目前，市场上有氯吡格雷仿制药。 事实上，在 2010 年原始制剂（氯吡格雷硫酸氢盐）以商品名 Plavix 或 Iscover 流通 10 年后，由于使用原始制剂的独家营销期到期，发布了新的氯吡格雷（仿制药）仿制药。 氯吡格雷仿制药与原始制剂（氯吡格雷硫酸氢盐）的主要区别在于氯吡格雷的药物化学推荐盐，在仿制药的情况下是苯磺酸盐（苯磺酸盐）或盐酸盐。 氯吡格雷的仿制药已获得欧盟卫生当局的上市许可。 仿制药氯吡格雷硫酸氢盐、氯吡格雷苯磺酸盐和氯吡格雷盐酸盐的氯吡格雷仿制药在健康志愿者中的生物等效性比较研究已证明具有相同的药效学和药代动力学特征。 考虑到血小板对氯吡格雷治疗反应的广泛变异性以及氯吡格雷低反应患者动脉粥样硬化血栓形成事件的高发生率，比较各种通用氯吡格雷制剂与原始氯吡格雷硫酸氢盐制剂在 CAD 患者中的药效学特性的研究是必不可少的。

因此，考虑到当今市售的众多通用氯吡格雷盐，重要的是要注意在心血管疾病患者中使用这些制剂所产生的任何临床数据或研究结果应该与所使用的特定产品相关，而不是一般到通用氯吡格雷。

我们小组进行了两项前瞻性药效学研究，比较苯磺酸氯吡格雷与硫酸氢氯吡格雷在有 ACS 病史的患者和接受 PCI 的 ACS 患者中的抗血小板有效性。 在这两项研究中，我们在所有进行的血小板功能测试中都显示了药效学生物等效性。

强烈需要对足够数量的患者对市售的每种氯吡格雷仿制药进行进一步的临床研究，以确认其与创新产品的治疗等效性。