Salter av Clopidogrel: Undersøkelse for å sikre klinisk ekvivalens (SCIENCE)

Det er nå godt dokumentert at blodplater spiller en viktig rolle i patogenesen av akutte koronare syndromer. Dette fenomenet har betydelig styrket posisjonen til blodplatehemmende legemidler i behandling og forebygging av disse syndromene. Når det gjelder administrasjon, er antiplatelegemidler delt inn i to kategorier, orale og intravenøse medisiner. Av disse er orale medisiner valget for langtids- eller profylaktisk behandling av pasienter med akutt koronarsyndrom. Blant dem er klopidogrel, som sammen med aspirin nå er hjørnesteinen i antiblodplatebehandling. Faktisk er klopidogrel et mye brukt blodplatehemmende legemiddel. Det er nummer to i salg over hele verden etter atorvastatin og har blitt foreskrevet til mer enn 100 millioner pasienter over hele verden. Klopidogrel kan brukes som monoterapi eller i kombinasjon med aspirin. Effekten av å redusere iskemiske hendelser hos pasienter med ACS har blitt vist i mer enn 15 større kliniske studier med mer enn 200 000 pasienter. Disse studiene viste også klopidogrels sikkerhet mot blødningskomplikasjoner (bare 1-2 % per år). Klopidogrel er en andre generasjons tienopyridin som hemmer bindingen av ADP til purinerge reseptorer i blodplatemembranen. ADP aktiverer blodplater gjennom forskjellige reseptorer koblet til G-proteiner. Hovedreseptoren for blodplateaktivering av ADP er P2Y12, assosiert med adenylsyklasen og forårsaker deaktivering av den resulterende reduksjonen i nivåene av c-AMP. Identifikasjonen av denne reseptoren førte til fullstendig klargjøring av virkningsmekanismen til klopidogrel, som viste seg å være en irreversibel antagonist P2Y12.

Klopidogrel er et prodrug som, når det først er gitt, absorberes i tarmen ved en prosess der proteinbæreren ABCB1/MDR1 spiller en viktig rolle. Deretter omdannes klopidogrel i leveren til den farmakologisk aktive metabolitten ved virkningen av cytokrom P450 (CYP450) og hovedsakelig isoformen CYP2C19 og isoformene CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6 og CYP2C9. Det skal bemerkes at 85 % av klopidogrel absorberes, hydrolyseres av esteraser i tarmslimhinnen og blodet for å danne biologisk inaktive produkter mens bare 15 % av det administrerte legemidlet omdannes til dets aktive metabolitt, som er en potent, irreversibel, selektiv hemmer av reseptor P2Y12 ADP som resulterer i hemming av aktiveringen av reseptor GPIIb / IIIa og derved forhindrer blodplateaggregering.

For tiden er generiske former for klopidogrel tilgjengelig på markedet. Faktisk, i 2010 og etter 10 års sirkulasjon av den opprinnelige formuleringen (klopidogrelbisulfat) under handelsnavnene Plavix eller Iscover, utgitt nye generiske formuleringer av klopidogrel (generisk) på grunn av utløpet av perioden med eksklusiv markedsføring med den originale formuleringen. Hovedforskjellen mellom generiske former for klopidogrel og den opprinnelige formuleringen (klopidogrelbisulfat) er farmakokjemisk anbefalingssalt av klopidogrel, som i tilfelle av generiske formuleringer er benzensulfonsyre (besylat) eller hydrokloridsalt. Generiske formuleringer av klopidogrel har fått markedsføringsgodkjenning fra helsemyndighetene i EU. Sammenlignende bioekvivalensstudier av klopidogrel generiske formuleringer hos friske frivillige for generisk klopidogrelbisulfat, klopidogrelbesylat og klopidogrelhydroklorid har vist samme farmakodynamiske og farmakokinetiske profil. Tatt i betraktning den store variasjonen av blodplaterespons på klopidogrel-behandling og den høye forekomsten av aterotrombotiske hendelser hos pasienter med lav respons på klopidogrel, er studier som sammenligner de farmakodynamiske egenskapene til ulike generiske klopidogrel-formuleringer med de til originale klopidogrelbisulfat hos CAD-pasienter avgjørende.

Derfor, gitt de mange generiske klopidogrelsalter som er kommersielt tilgjengelige i dag, er det viktig å merke seg at alle kliniske data eller forskningsresultater som oppstår ved bruk av disse formuleringene hos pasienter med hjerte- og karsykdom, bør være relatert til det spesifikke produktet som brukes og ikke generelt til generisk klopidogrel.

Vår gruppe har utført to prospektive farmakodynamiske studier som sammenligner den blodplatehemmende effektiviteten til klopidogrelbesylat med den til klopidogrelbisulfat hos pasienter med en historie med ACS, og hos ACS-pasienter som gjennomgår PCI. I begge studiene viste vi farmakodynamisk bioekvivalens i alle utførte blodplatefunksjonstester.

Det er et sterkt behov for å gjennomføre ytterligere kliniske studier med tilstrekkelig antall pasienter med hver generisk klopidogrel-formulering som er kommersielt tilgjengelig for å bekrefte dens terapeutiske ekvivalens med innovatørproduktet.