Sali di Clopidogrel: Indagine per garantire l'equivalenza clinica (SCIENCE)

È ormai ben documentato che le piastrine svolgono un ruolo importante nella patogenesi delle sindromi coronariche acute. Questo fenomeno ha notevolmente rafforzato la posizione dei farmaci antipiastrinici nel trattamento e nella prevenzione di queste sindromi. In termini di somministrazione, i farmaci antipiastrinici si dividono in due categorie, i farmaci per via orale e per via endovenosa. Di questi, i farmaci orali sono la scelta per il trattamento a lungo termine o profilattico dei pazienti con sindrome coronarica acuta. Tra questi c'è il clopidogrel, che insieme all'aspirina è oggi il caposaldo della terapia antipiastrinica. In effetti, il clopidogrel è un farmaco antipiastrinico ampiamente utilizzato. È il secondo nelle vendite mondiali dopo l'atorvastatina ed è stato prescritto a più di 100 milioni di pazienti in tutto il mondo. Clopidogrel può essere utilizzato in monoterapia o in combinazione con l'aspirina. L'efficacia nel ridurre gli eventi ischemici nei pazienti con ACS è stata dimostrata in più di 15 importanti studi clinici che hanno coinvolto più di 200.000 pazienti. Questi studi hanno anche dimostrato la sicurezza del clopidogrel per le complicanze emorragiche (solo 1-2% all'anno). Il clopidogrel è una tienopiridina di seconda generazione che inibisce il legame dell'ADP ai recettori purinergici della membrana piastrinica. L'ADP attiva le piastrine attraverso diversi recettori accoppiati alle proteine ​​G. Il principale recettore per l'attivazione piastrinica da parte dell'ADP è il P2Y12, associato all'adenil ciclasi e che causa la disattivazione della conseguente riduzione dei livelli di c-AMP. L'identificazione di questo recettore ha portato alla completa delucidazione del meccanismo d'azione di clopidogrel, che si è rivelato un antagonista irreversibile P2Y12.

Il clopidogrel è un profarmaco che, una volta ceduto, viene assorbito a livello intestinale mediante un processo in cui un ruolo importante è svolto dal carrier proteico ABCB1/MDR1. Quindi clopidogrel viene convertito nel fegato nel metabolita farmacologicamente attivo dall'azione del citocromo P450 (CYP450) e principalmente dell'isoforma CYP2C19 e delle isoforme CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6 e CYP2C9. Va notato che l'85% del clopidogrel assorbito, idrolizzato dalle esterasi della mucosa intestinale e del sangue per formare prodotti biologicamente inattivi mentre solo il 15% del farmaco somministrato viene convertito nel suo metabolita attivo, che è un potente, irreversibile, selettivo inibitore di recettore P2Y12 ADP con conseguente inibizione dell'attivazione del recettore GPIIb/IIIa e prevenendo così l'aggregazione piastrinica.

Attualmente, sul mercato sono disponibili forme generiche di clopidogrel. Infatti, nel 2010 e dopo 10 anni di diffusione della formulazione originale (clopidogrel bisolfato) con i nomi commerciali Plavix o Iscover, sono state rilasciate nuove formulazioni generiche di clopidogrel (generico) a causa della scadenza del periodo di commercializzazione esclusiva utilizzando la formulazione originale. La principale differenza tra le forme generiche di clopidogrel e la formulazione originale (clopidogrel bisolfato) è il sale di raccomandazione farmacochimica di clopidogrel, che nel caso di formulazioni generiche è benzenesolfonico (besilato) o sale cloridrato. Le formulazioni generiche di clopidogrel hanno ricevuto l'approvazione all'immissione in commercio dalle autorità sanitarie dell'Unione Europea. Studi comparativi di bioequivalenza di formulazioni generiche di clopidogrel in volontari sani per clopidogrel bisolfato generico, clopidogrel besilato e clopidogrel cloridrato hanno dimostrato lo stesso profilo farmacodinamico e farmacocinetico. Considerando l'ampia variabilità della risposta piastrinica al trattamento con clopidogrel e l'elevata incidenza di eventi aterotrombotici nei pazienti iporesponsivi al clopidogrel, sono essenziali studi che confrontino le proprietà farmacodinamiche di varie formulazioni generiche di clopidogrel con quelle del clopidogrel bisolfato originale nei pazienti affetti da CAD.

Pertanto, dati i numerosi sali di clopidogrel generici oggi disponibili in commercio, è importante notare che qualsiasi dato clinico o risultato di ricerca derivante dall'uso di queste formulazioni in pazienti con malattie cardiovascolari deve essere correlato allo specifico prodotto utilizzato e non generalmente al generico clopidogrel.

Il nostro gruppo ha condotto due studi prospettici di farmacodinamica confrontando l'efficacia antipiastrinica del clopidogrel besilato con quella del clopidogrel bisolfato in pazienti con storia di SCA e in pazienti con SCA sottoposti a PCI. In entrambi gli studi abbiamo dimostrato la bioequivalenza farmacodinamica in tutti i test di funzionalità piastrinica eseguiti.

Vi è una forte necessità di condurre ulteriori studi clinici con un numero adeguato di pazienti con ciascuna formulazione generica di clopidogrel disponibile in commercio al fine di confermare la sua equivalenza terapeutica con il prodotto innovativo.