Salze von Clopidogrel: Untersuchung zur Sicherstellung der klinischen Äquivalenz (SCIENCE)

Es ist inzwischen gut dokumentiert, dass Blutplättchen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese akuter Koronarsyndrome spielen. Dieses Phänomen hat die Position von Thrombozytenaggregationshemmern bei der Behandlung und Vorbeugung dieser Syndrome erheblich gestärkt. In Bezug auf die Verabreichung werden Thrombozytenaggregationshemmer in zwei Kategorien unterteilt, die oralen und intravenösen Medikamente. Von diesen sind orale Medikamente die Wahl für die langfristige oder prophylaktische Behandlung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Darunter Clopidogrel, das zusammen mit Aspirin heute den Grundstein der Thrombozytenaggregationshemmung bildet. Tatsächlich ist Clopidogrel ein weit verbreiteter Thrombozytenaggregationshemmer. Es ist nach Atorvastatin das zweitgrößte weltweit im Verkauf und wurde weltweit mehr als 100 Millionen Patienten verschrieben. Clopidogrel kann als Monotherapie oder in Kombination mit Aspirin angewendet werden. Die Wirksamkeit bei der Reduzierung ischämischer Ereignisse bei Patienten mit ACS wurde in mehr als 15 großen klinischen Studien mit mehr als 200.000 Patienten gezeigt. Diese Studien bewiesen auch die Sicherheit von Clopidogrel gegenüber Blutungskomplikationen (nur 1-2 % pro Jahr). Clopidogrel ist ein Thienopyridin der zweiten Generation, das die Bindung von ADP an purinerge Rezeptoren der Thrombozytenmembran hemmt. Das ADP aktiviert Blutplättchen durch verschiedene Rezeptoren, die an G-Proteine ​​gekoppelt sind. Der Hauptrezeptor für die Thrombozytenaktivierung durch ADP ist P2Y12, das mit der Adenylcyclase assoziiert ist und eine Deaktivierung der daraus resultierenden Verringerung der c-AMP-Spiegel verursacht. Die Identifizierung dieses Rezeptors führte zur vollständigen Aufklärung des Wirkmechanismus von Clopidogrel, das sich als irreversibler P2Y12-Antagonist erwies.

Clopidogrel ist ein Prodrug, das nach Verabreichung im Darm durch einen Prozess resorbiert wird, bei dem der Proteinträger ABCB1/MDR1 eine wichtige Rolle spielt. Dann wird Clopidogrel in der Leber durch die Wirkung von Cytochrom P450 (CYP450) und hauptsächlich der Isoform CYP2C19 und den Isoformen CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6 und CYP2C9 in den pharmakologisch aktiven Metaboliten umgewandelt. Es sollte beachtet werden, dass 85 % von Clopidogrel absorbiert, durch Esterasen in der Darmschleimhaut und im Blut hydrolysiert werden, um biologisch inaktive Produkte zu bilden, während nur 15 % des verabreichten Arzneimittels in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt werden, der ein starker, irreversibler, selektiver Hemmer von Clopidogrel ist Rezeptor P2Y12 ADP, was zur Hemmung der Aktivierung des Rezeptors GPIIb/IIIa führt und dadurch die Thrombozytenaggregation verhindert.

Derzeit sind generische Formen von Clopidogrel auf dem Markt erhältlich. Tatsächlich wurden im Jahr 2010 und nach 10-jähriger Verbreitung der Originalformulierung (Clopidogrel-Bisulfat) unter den Handelsnamen Plavix oder Iscover neue generische Formulierungen von Clopidogrel (Generikum) auf den Markt gebracht, da der Zeitraum der ausschließlichen Vermarktung unter Verwendung der Originalformulierung abgelaufen war. Der Hauptunterschied der generischen Formen von Clopidogrel zur Originalformulierung (Clopidogrel-Bisulfat) ist das pharmakochemische Empfehlungssalz von Clopidogrel, das im Fall von generischen Formulierungen Benzolsulfonsäure (Besylat) oder Hydrochloridsalz ist. Generische Formulierungen von Clopidogrel haben die Marktzulassung von den Gesundheitsbehörden der Europäischen Union erhalten. Bioäquivalenz-Vergleichsstudien von generischen Clopidogrel-Formulierungen bei gesunden Probanden für generisches Clopidogrel-Bisulfat, Clopidogrel-Besylat und Clopidogrel-Hydrochlorid haben das gleiche pharmakodynamische und pharmakokinetische Profil gezeigt. In Anbetracht der großen Variabilität der Thrombozytenreaktion auf die Behandlung mit Clopidogrel und der hohen Inzidenz atherothrombotischer Ereignisse bei hyporesponsiven Patienten auf Clopidogrel sind Studien zum Vergleich der pharmakodynamischen Eigenschaften verschiedener generischer Clopidogrel-Formulierungen mit denen des ursprünglichen Clopidogrel-Bisulfats bei CAD-Patienten unerlässlich.

Angesichts der zahlreichen generischen Clopidogrel-Salze, die heute im Handel erhältlich sind, ist es daher wichtig zu beachten, dass alle klinischen Daten oder Forschungsergebnisse, die sich aus der Anwendung dieser Formulierungen bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen ergeben, sich auf das verwendete spezifische Produkt und nicht allgemein beziehen sollten zum generischen Clopidogrel.

Unsere Gruppe hat zwei prospektive pharmakodynamische Studien durchgeführt, in denen die gerinnungshemmende Wirksamkeit von Clopidogrelbesylat mit der von Clopidogrelbisulfat bei Patienten mit ACS in der Vorgeschichte und bei ACS-Patienten, die sich einer PCI unterzogen, verglichen wurden. In beiden Studien zeigten wir bei allen durchgeführten Thrombozytenfunktionstests pharmakodynamische Bioäquivalenz.

Es besteht ein dringender Bedarf, weitere klinische Studien mit einer angemessenen Anzahl von Patienten mit jeder im Handel erhältlichen generischen Clopidogrel-Formulierung durchzuführen, um ihre therapeutische Äquivalenz mit dem innovativen Produkt zu bestätigen.